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Midazolam como co-inductor anestésico en perros: estado del arte

Resumen breve

La inducción es una etapa crítica del acto anestésico. Se encuentra caracterizada por la transición de un estado de conciencia (o leve depresión de la misma) a uno de inconsciencia absoluta. Esta etapa, crucial en toda anestesia general, acarrea consigo una serie de efectos colaterales propios de los anestésicos generales. El propofol (PF) y la alfaxalona (AX) son, hoy en día, los inductores por excelencia en la práctica anestésica en perros. Sin embargo, ambos fármacos producen efectos…

Introducción

La inducción es una etapa crítica del acto anestésico. Se encuentra caracterizada por la transición de un estado de conciencia (o leve depresión de la misma) a uno de inconsciencia absoluta. Esta etapa, crucial en toda anestesia general, acarrea consigo una serie de efectos colaterales propios de los anestésicos generales. El propofol (PF) y la alfaxalona (AX) son, hoy en día, los inductores por excelencia en la práctica anestésica en perros. Sin embargo, ambos fármacos producen efectos indeseados conforme la dosis se incrementa, relacionados particularmente a la depresión cardiovascular y respiratoria1,2. En este contexto, se torna relevante la implementación de estrategias que permitan mantener una adecuada calidad de inducción con la menor dosis posible.

La co-inducción anestésica es, en este sentido, una de las alternativas más utilizadas. Consiste en la administración endovenosa de fármacos que, por sus efectos particulares, permiten reducir la dosis del anestésico principal3. De los compuestos más utilizados para tal fin en perros, se puede resaltar el uso de fentanilo, lidocaína y ketamina4-6. Por su parte, las benzodiacepinas, y en particular el midazolam (MZ), han generado cierta controversia en relación al beneficio que conlleva su uso. Principalmente, porque han demostrado producir ciertos efectos paradojales de índole excitatoria en los perros. Los signos asociados a este efecto han sido descriptos como agitación, respuesta exacerbada al ruido, resistencia a la sujeción física, agresión, ataxia, vocalización, aumento del apetito, olfateo, entre otros7-8. La información existente en la literatura científica es heterogénea en cuanto a su metodología y criterios de análisis. Esto dificulta la toma de decisiones en base a las evidencias actualmente disponibles.

El objetivo de este artículo es realizar una revisión de la evidencia disponible hasta la fecha, que sea de utilidad para identificar los méritos y desventajas del midazolam como co-inductor anestésico en perros.

Criterio de selección de la bibliografía

Se realizó una búsqueda en la base de datos MEDLINE de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos a través de la plataforma PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/). Los términos dog; canine; midazolam; benzodiazepine; induction; co-induction; anesthesia; propofol y alfaxalone fueron combinados utilizando los operadores booleanos “OR” y “AND” como vínculo de asociación. Fueron seleccionados aquellos estudios publicados en revistas con revisión por pares y con un diseño metodológico prospectivo. Solo se consideraron los artículos que hubiesen comparado la combinación MZ-inductor con un grupo control, siempre por vía endovenosa y en perros.

Resultados

Doce artículos fueron seleccionados a partir de los criterios propuestos anteriormente. De ellos, 7 se centraron en el propofol y 4 en la alfaxalona, mientras que 1 estudió ambos inductores.

Con el objetivo de ordenar la información, se resume en las tablas 1 y 2 los datos más relevantes del diseño de cada trabajo. Además, se han agregado los resultados obtenidos con significancia estadística en respuesta a 6 ejes de discusión formulados a modo de pregunta, a saber:

La utilización de midazolam:

  1. ¿Redujo la dosis del inductor para la intubación?
  2. ¿Qué impacto produjo a nivel cardiovascular?
  3. ¿Aumentó o disminuyó la incidencia de apneas?
  4. ¿Aumentó o disminuyó la calidad de inducción?
  5. ¿Facilitó la intubación orotraqueal?
  6. ¿Produjo más excitación?

Discusión

La utilización del MZ como co-inductor anestésico es una práctica común en medicina humana. El principal beneficio de su asociación se centra en la disminución de los riesgos asociados a la inducción anestésica, al reducir la dosis necesaria del inductor principal9.

En perros, lamentablemente, no es abundante la información disponible respecto a su utilización para este fin, incluso con el conflicto de hallar algunos resultados disímiles. Por tal motivo, el análisis y la comparación de los artículos publicados en esta temática se torna indispensable para obtener mayor comprensión y brindar cierto grado de consenso sobre los posibles alcances de la utilización del MZ como co–inductor anestésico en perros. En este contexto, se dará respuesta a los ejes de discusión planteados anteriormente.

El midazolam en la co-inducción anestésica en perros:

¿Redujo la dosis del inductor para la intubación?

Como puede apreciarse en las Tablas 1 y 2, en la mayoría de los trabajos, con la excepción de 3, se ha demostrado una reducción de la dosis del inductor. Esta tendencia se hizo totalmente contundente cuando el MZ fue administrado luego de una pre-dosificación del inductor (1 mg/kg PF o 0.25-0.5 mg/kg de AX), lo cual, posiblemente esté relacionado directamente a la menor expresión de eventos excitatorios relacionados a las benzodiacepinas. Algo similar se observa en el caso de Hopkins y colaboradores (2014), si bien en dicho estudio el MZ se administró primero y fue seguido inmediatamente después por la inducción anestésica, lo que no habría permitido la aparición excesiva de efectos excitatorios. En contraste, Covey-Crump y Murison (2008)10, quienes administraron el MZ 2 minutos previos al PF, encontraron que la incidencia de excitación se incrementó y la dosis del inductor no disminuyó.

Tabla 1. Resumen de los artículos que cumplieron los criterios de selección para la combinación Midazolam –Propofol. Se presentan los datos más relevantes del diseño de cada trabajo y los resultados obtenidos con significancia estadística en respuesta a 6 ejes de discusión a modo de pregunta.
Propofol n por grupo Dosis (mg/kg) Momento de la administración del midazolam en relación al inductor ¿Redujo la dosis del inductor para la intubación? ¿Qué impacto produjo a nivel cardiovascular? ¿Aumentó o disminuyó la incidencia de apneas? ¿Aumentó o disminuyó la calidad de inducción? ¿Facilitó la intubación orotraqueal? ¿Produjo más excitación?
Stegmann y Bester, 2001 4 0.2 2 minutos antes --- s/d Aumentó s/d ---
Covey-Crump y Murison, 2008 22 0.2 2 minutos antes s/d Mayor FC s/d Disminuyó s/d
Robinson y col., 2013 10 0.4* Luego de una dosis s/d s/d --- --- s/d
Sanchez y col., 2013 11 0.25 Antes
Después

s/d Disminuyó s/d s/d
s/d
Hopkins y col., 2014 8-9 0.2 Antes Menor PAS s/d s/d s/d
Minghella y col., 2016 20 0.2 Luego de TCI s/d s/d --- --- s/d
Liao y col., 2017 9-10 0.3 Luego de una dosis --- --- Aumentó ---
Kropf y col., 2019 18-22** 0.25 Luego de una dosis --- s/d --- --- ---

* Única dosis con diferencias. También evaluaron 0,2-0,3 y 0,5 mg/kg.
** Solo focalizado en el grupo sexo macho. † No se discriminan los resultados en grupo sexo macho.
s/d: sin diferencia estadísticamente significativa con el control
FC: frecuencia cardíaca
TCI: Target controlled infusion
PAS: Presión arterial sistólica
---: Sin datos


Tabla 2. Resumen de los artículos que cumplieron los criterios de selección para la combinación Midazolam –Alfaxalona. Se presentan los datos más relevantes del diseño de cada trabajo y los resultados obtenidos con significancia estadística en respuesta a 6 ejes de discusión a modo de pregunta.
Alfaxalona n por grupo Dosis (mg/kg) Momento de la administración del midazolam en relación al inductor ¿Redujo la dosis del inductor para la intubación? ¿Qué impacto produjo a nivel cardiovascular? ¿Aumentó o disminuyó la incidencia de apneas? ¿Aumentó o disminuyó la calidad de inducción? ¿Facilitó la intubación orotraqueal? ¿Produjo más excitación?
Muñoz y col., 2017 12-14 0.3 Luego de una dosis s/d s/d --- --- ---
Liao y col., 2017 9-10 0.3 Luego de una dosis --- --- Aumentó ---
Zapata y col., 2018 11 0.25 Antes
Después
s/d
SI
s/d s/d s/d s/d
s/d
Italiano y col., 2018 10 0.3-0.5* Luego de una dosis s/d s/d --- s/d
Miller y col., 2019 14-15 0.4 Luego de una dosis s/d Disminuyó s/d s/d

* Únicas dosis con diferencias. También evaluaron 0.2-0.3 mg/kg.
s/d: sin diferencia estadísticamente significativa con el control
---: Sin datos

Tal vez el aporte más ejemplificador de esta situación esté descripto en los trabajos de Sanchez y colaboradores (2013)11 y Zapata y colaboradores (2018)12, quienes compararon el impacto del MZ antes o después de una dosis de PF y AX, respectivamente. Ambos trabajos concluyeron que la secuencia de administración del MZ luego del inductor reducía en mayor medida la dosis final para la intubación orotraqueal.

En cuanto a las dosis del MZ, estas variaron desde los 0.2 a los 0.5 mg/kg. En este sentido, se destacan 2 artículos que realizaron una comparación dentro de este rango de dosificación13-14. Cabe aclarar que en ambos trabajos el agregado de MZ mostró una tendencia clara de disminución de la dosis del inductor, aunque solo se encontraron diferencias estadísticamente significativas para las dosis mencionadas en las tablas.

¿Qué impacto produjo a nivel cardiovascular?

El impacto sobre las variables fisiológicas no mostró grandes diferencias en comparación con los controles. La frecuencia cardíaca no se vio modificada en la mayoría de los estudios, a excepción de Covey-Crump y Murison (2008)10, quienes asociaron el incremento de esta variable a los efectos excitatorios del MZ. En relación a la presión arterial, puede observarse que la disminución de la dosis del inductor no se traduce en una mayor estabilidad hemodinámica. Se desprende de esto que existe un efecto deletéreo propio del MZ que puede evidenciarse de manera más clara en el trabajo de Hopkins y colaboradores (2014)15, quienes incluso encontraron valores de presión arterial sistólica significativamente menores a los 5 minutos de haber realizado la inducción anestésica en aquellos perros que recibieron MZ. Posiblemente esto se encuentre asociado a una menor contractilidad cardíaca y a una caída de la resistencia vascular sistémica16.

¿Aumentó o disminuyó la incidencia de apneas?

Desde el punto de vista ventilatorio, el mayor riesgo asociado a la inducción anestésica se encuentra en la posibilidad del cese de la actividad ventilatoria (apnea). En este contexto, encontramos que la mayoría de los artículos explorados no hallaron diferencias estadísticamente significativas. No obstante, puede apreciarse que, tanto para PF como para AX, existe evidencia de una reducción de la aparición de apneas posiblemente asociada a la menor dosis del inductor11,17. Esta información podría ser contrastada con el trabajo de Stegman y Bester (2001)18, quienes encontraron un aumento en la ocurrencia de apneas asociadas al MZ. Sin embargo, hay que destacar que, en dicho estudio, el punto de corte para la dosificación del inductor no estuvo relacionado a la intubación orotraqueal sino a la pérdida de reflejo podal, por lo que no es fácilmente comparable con el resto de los trabajos.

¿Aumentó o disminuyó la calidad de inducción? ¿Facilitó la intubación orotraqueal?

Sin lugar a duda, un aspecto buscado con la combinación está relacionado con la mejora de la calidad de la inducción anestésica y la facilidad en la intubación orotraqueal. Lamentablemente, no es contundente la información disponible ya que no existe una unificación en los criterios de los diferentes trabajos para evaluar estos aspectos. Se suma a esto la variabilidad en la evaluación dada por la subjetividad de los investigadores relacionada a cada trabajo, algunos de los cuales incluyeron a estudiantes de grado. Sin embargo, podríamos relacionar la calidad de inducción a la presencia o ausencia de expresiones excitatorias de los animales sometidos a la inducción anestésica. Siguiendo los criterios básicos de la anestesiología, el paso de la conciencia a la inconsciencia debería ser suave y controlable. En este sentido, eventos de movimientos involuntarios o expresiones de incomodidad de los perros podrían ser valorados como factores de baja calidad de inducción.

¿Produjo más excitación?

La mayoría de los artículos revisados han comparado la incidencia de eventos de excitación con o sin MZ, donde ha quedado claramente demostrado que, cuando la administración de MZ se realiza antes de alguno de los dos inductores en cuestión, se expresan movimientos de excitación que deterioran la calidad de inducción. Esto no ocurre cuando se administra una dosis previa de PF o AX.

Otros aspectos a destacar

La mayoría de los artículos trabajaron con perros bajo neuroleptoanalgesia combinando acepromazina y opioide (morfina, petidina, metadona o hidromorfona). En el caso de Stegman y Bester18, el diseño experimental no incluyó preanestesia y en el caso de Liao y colaboradores19 se premedicó solo con meloxicam y fentanilo. De esta manera es importante resaltar que ningún estudio utilizó a los agonistas alfa 2 adrenérgicos. Por lo tanto, la trascendencia del MZ como co-inductor en pacientes sedados con dexmedetomidina deberá ser evaluada antes de extrapolar la información volcada en esta revisión. No obstante, en la experiencia de este autor, para aquellos perros sedados con xilacina o dexmedetomidina, los acontecimientos se asemejan mucho a la información descripta en el presente artículo.

Cabe considerar que los artículos analizados utilizaron pacientes en condición de riesgo anestésico ASA I a III. Por lo tanto, la información descripta anteriormente quedaría restringida para perros en ese rango de clasificación. La utilización del MZ cuando el estado es crítico podría generar otras respuestas que deberán ser estudiadas en profundidad. Para el conocimiento del autor, no existen trabajos disponibles que caractericen los efectos del MZ y sus asociaciones en estos tipos de pacientes.

Por último, es ocurrente mencionar los resultados de Kropf y colaboradores20, quienes hicieron hincapié en el efecto del MZ sobre la recuperación anestésica. Estos autores trabajaron en machos y hembras sometidos a esterilización, aunque debido al diseño experimental solo en los machos se utilizó al MZ como co-inductor. Si nos concentramos en este grupo específico de perros, la calidad de recuperación, evaluada por medio de una escala previamente publicada21, fue peor que en aquellos perros que no recibieron MZ. Esto sugiere, por lo tanto, cierta permanencia de los efectos excitatorios del MZ, incluso, al finalizar la anestesia general.

Conclusiones

Como conclusiones generales de esta breve revisión bibliográfica, podemos decir que el agregado de 0.2-0.5 mg/kg de midazolam en la inducción anestésica en perros:

  • Reduce las necesidades tanto de propofol como de alfaxalona.
  • No brinda mayor estabilidad cardiovascular ni respiratoria.
  • No hay evidencia suficiente de que mejore la facilidad a la maniobra de intubación orotraqueal.
  • Debe administrarse luego de una dosis baja del inductor para evitar los efectos excitatorios propios de esta droga.
  • Puede afectar negativamente la calidad de recuperación.

Agradecimientos

Este artículo contó con la valiosa colaboración de la Dra. Paula Viviani, Dra. María José Del Sole y el MV. Juan Manuel Baldivieso.

Bibliografía

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  12. Zapata, A., Laredo, F. G., Escobar, M., Agut, A., Soler, M., & Belda, E. (2018). Effects of midazolam before or after alfaxalone for co-induction of anaesthesia in healthy dogs. Veterinary anaesthesia and analgesia, 45(5), 609–617. doi:10.1016/j.vaa.2018.04.002
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  23. Court MH, Creenblatt DJ (1992) Pharmacokinetics and preliminaryobservations of behavioral changes following administration of midazolam to dogs. J Vet Pharmacol Ther 15, 343e350.
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