Revisión sobre el Linfoma

La mesa redonda o, también conocidos como “paneles de expertos de LABOKLIN”, que presentan temas apasionantes y especialistas de primer nivel, gozan de gran popularidad. Hemos seleccionado las respuestas más importantes a las preguntas sobre el linfoma (Figura 1).

Nuestro equipo de expertos estuvo compuesto por:

• Prof. Dra. Carla Rohrer Bley, Dipl. ACVR, Dipl. ECVDI (Oncología Radioterápica), Máster en Ética Aplicada, Directora de Oncología Clínica y Traslacional, Facultad Vetsuisse, Universidad de Zúrich, Suiza;
• Dra. Heike Karpenstein-Klumpp, Especialista Alemana (Fachtier-Médico) Radiología/Imagenología y Medicina Interna), Centro de Salud Animal de Baden-Baden, Alemania;
• Dra. Sandra Lapsina, Dipl. ECVCP, LABOKLIN, Alemania;
• Dr. Jarno Schmidt, MD vet., Dipl. ECVIM-CA (Oncología), MRCVS, Especialista alemán (Fachtierarzt) en medicina interna, M.A. (mediación y gestión de conflictos), IVC Evidensia Tierklinik Hofheim, Alemania.

Laprofesora Dra. Rohrer Bley ofrece una visión general preliminar. Ella explica que el linfoma es una transformación neoplásica de los linfocitos, que puede producirse de forma localizada o generalizada.

Los distintos tipos de linfoma se clasifican según los órganos afectados. En perros, el linfoma generalizado multicéntrico que afecta a los ganglios linfáticos es especialmente frecuente, mientras que los linfomas mediastínicos, cutáneos e intestinales son menos comunes. En gatos, los linfomas gastrointestinales son particularmente prevalentes, seguidos de los linfomas que afectan a riñón, cavidad nasal y mediastino. Otra clasificación importante se basa en el origen celular, por ejemplo, linfoma de células B o de células T.

Cuando se le preguntó sobre las predisposiciones de raza, el Dr. Schmidt explica que, en principio, todas las razas pueden verse afectadas. Sin embargo, algunas parecen tener una predisposición desproporcionada. También existen diferencias en cuanto a la situación geográfica: por ejemplo, en Estados Unidos se menciona con frecuencia a los Golden Retrievers, mientras que en Europa, los Boxers, los Dobermans y los Boyeros de Berna son las razas más afectadas.

La Dra. Lapsina informa que el pronóstico está influenciado por el tipo de célula. Por ejemplo, el pronóstico para los linfomas de células T suele ser peor que para los linfomas de células B en el linfoma multicéntrico canino. Además, el subtipo también puede influir. Por lo tanto, una vez confirmado el diagnóstico, puede ser recomendable realizar una clasificación más exhaustiva del linfoma (por ejemplo, mediante inmunofenotipaje con citometría de flujo o inmunohistoquímica). El Dr. Schmidt respalda esta opinión y añade que ciertas formas anatómicas se asocian a un pronóstico menos favorable (por ejemplo, el linfoma renal felino y el linfoma intestinal canino). Sin embargo, junto a los linfomas agresivos (de alto grado), también existen variantes indolentes o de bajo grado cuyo pronóstico puede ser considerablemente mejor (por ejemplo, el linfoma intestinal de células pequeñas felino).

Una de las preguntas destacadas de los participantes es saber qué hallazgos podrían generar sospechas de linfoma. La Dra. Karpenstein-Klumpp busca ganglios linfáticos periféricos agrandados en perros. También presta mucha atención a los perros con bazo agrandado a la palpación o a los gatos con renomegalia. En los gatos, realiza rutinariamente una compresión cuidadosa del tórax craneal. La pared torácica, que normalmente es muy móvil en los gatos, se vuelve rígida en presencia de grandes masas mediastínicas. Otros indicadores potenciales que justifican una investigación por linfoma incluyen pérdida de peso crónica, poliuria/ polidipsia (PU/PD), o fiebre de origen desconocido.

La Dra. Lapsina señala que los resultados de los análisis de sangre generalmente no muestran hallazgos específicos. Sin embargo, los cambios que deberían llevar a considerar el linfoma como diagnóstico diferencial incluyen anemia no regenerativa, trombocitopenia, linfocitosis, eosinofilia, hipercalcemia, hiperglobulinemia y concentraciones elevadas de proteínas de fase aguda (amiloide A sérico en gatos, proteína C reactiva en perros). La lactato deshidrogenasa (LDH) ocupa un lugar especial: puede estar notablemente elevada en el linfoma e incluso puede tener relevancia pronóstica.

También se pueden evaluar los marcadores tumorales. Sin embargo, la Dra. Lapsina señala que los marcadores disponibles actualmente son más adecuados para la detección precoz en perros clínicamente sanos y para el seguimiento durante el control posterior. La timidina quinasa y los nucleosomas son de especial relevancia.

Los niveles de timidina quinasa aumentan durante la proliferación celular y se elevan en casos de linfoma, pero también pueden aumentar en afecciones inflamatorias. Este marcador es de interés porque, en el linfoma multicéntrico canino, los niveles elevados de timidina quinasa durante o después del tratamiento pueden indicar una recaída temprana - incluso antes de que la linfadenomegalia se manifieste clínicamente. Por lo tanto, medir la timidina quinasa antes de iniciar el tratamiento puede ser útil para el seguimiento posterior.

Los nucleosomas, que se liberan en la sangre durante la muerte celular, también pueden servir como herramienta de detección. Una mayor concentración en un perro clínicamente sano puede sugerir la presencia de un tumor. Sin embargo, es importante tener en cuenta que la interpretación se complica en perros con fiebre u otros signos clínicos, ya que este marcador no distingue entre inflamación y neoplasia.

La Dra. Karpenstein-Klumpp ofrece una visión general concisa pero excelente de los hallazgos indicativos en la ecografía abdominal. En perros con linfoma multicéntrico, a menudo se identifica un bazo agrandado con áreas hipoecoicas bien definidas —comúnmente denominadas apariencia "apolillada"— junto con ganglios linfáticos abdominales grandes, hipoecoicos y redondos. El linfoma hepático, por otro lado, tiende a mostrar cambios menos característicos y a menudo es difícil de detectar. El linfoma renal en gatos se presenta típicamente como renomegalia con una superficie irregular y un borde periférico hipoecoico. El linfoma de células grandes del tracto gastrointestinal tanto en perros como en gatos generalmente se caracteriza por un engrosamiento focal, marcadamente hipoecoico de la pared intestinal, acompañado de una pérdida completa de la estratificación normal. Los ganglios linfáticos abdominales asociados generalmente se encuentran agrandados, son redondos e hipoecoicos. En contraste, el linfoma intestinal de células pequeñas o de bajo grado que se observa frecuentemente en gatos es ecográficamente indistinguible de la enfermedad inflamatoria intestinal (IBD).

La capa muscular del intestino suele estar engrosada, como también se observa en afecciones inflamatorias, pero la estructura normal de las capas permanece intacta. Si bien los ganglios linfáticos intestinales están agrandados y suelen mostrar una ecogenicidad reducida, no presentan la marcada hipoecogenicidad ni la morfología alterada características del linfoma de alto grado.

La Dra. Lapsina destaca que la citología es una herramienta diagnóstica fundamental en la evaluación del linfoma. Si la citología revela una población de linfocitos altamente uniforme (monomórfica) y/o los linfocitos presentan atipia, existe una fuerte sospecha de linfoma. En este contexto, la Prof. Dra. Rohrer Bley desaconseja iniciar cualquier tratamiento «diagnóstico» con glucocorticoides, ya que los procedimientos diagnósticos posteriores —en particular la citología— suelen dejar de ser fiables bajo dicho tratamiento.

La Dra. Lapsina ofrece consejos útiles para realizar una punción de ganglios linfáticos y preparar un frotis que pueda evaluarse de forma fiable. Idealmente, la punción debe realizarse sin aspiración para evitar una contaminación sanguínea excesiva y un frotis celular demasiado denso. El linfoma suele liberar un gran número de células, que pueden superponerse en la lámina, dificultando su interpretación. Una buena técnica consiste en utilizar únicamente la aguja, sin jeringa. Se recomienda una aguja de menor calibre (p. ej., calibre 22). El material colocado en el portaobjetos debe extenderse con mucha suavidad con otro portaobjetos, ya que las células del linfoma son frágiles y se destruyen fácilmente con la presión, lo que las hace inadecuadas para la evaluación citológica. Si hay varios ganglios linfáticos agrandados, es aconsejable elegir los ganglios preescapulares o poplíteos para la toma de muestras. Los ganglios linfáticos mandibulares se ven afectados con frecuencia por infecciones de la cavidad oral, lo que puede complicar el diagnóstico. Además, a menudo se confunden con las glándulas salivales durante la toma de muestras.

La citología puede ir seguida de un inmunofenotipaje mediante citometría de flujo o PARR (PCR para la reorganización del receptor de antígeno).

La Dra. Lapsina explica el propósito y la aplicación de cada método. La PARR es una prueba basada en PCR que se utiliza para determinar si los linfocitos presentes provienen de un solo clon o de diferentes linajes. Proporciona una respuesta simple de sí/no a la pregunta de si la muestra es compatible con linfoma y se utiliza principalmente cuando los hallazgos citológicos no son concluyentes. La PARR es un método robusto que se puede realizar en casi cualquier material, incluidas las células ya teñidas en un portaobjetos. En cambio, el inmunofenotipaje por citometría de flujo no solo confirma la presencia de linfoma, sino que también permite la clasificación por subtipos, lo cual es crucial para el pronóstico y la planificación del tratamiento. Sin embargo, este método requiere muestras líquidas frescas. Las muestras adecuadas incluyen sangre y aspirados celulares diluidos en una mezcla 50:50 de NaCl al 0,9 % y suero del paciente.

Como alternativa, se puede realizar inmunohistoquímica en biopsias de tejido. Este es el método más fiable, pero requiere más tiempo y es más invasivo.

Ahora los participantes están interesados en las opiniones de los expertos sobre el estadiaje. El Dr. Schmidt informa de que el linfoma multicéntrico canino se clasifica en cinco estadios. La mayoría de los perros con linfoma multicéntrico se presentan en el estadio 3 (afectación generalizada de los ganglios linfáticos periféricos) o en el 4 (hígado y bazo también afectados). Curiosamente, no hay diferencias pronósticas entre ambos estadios. En el caso de hallazgos ecográficos típicos (p. ej., bazo “apolillado”) el Dr. Schmidt no suele insistir en un examen citológico del bazo y el hígado.

Sin embargo, siempre recomienda uns hematología completa, incluyendo la evaluación de un frotis de sangre en fresco. Si hay muchos linfocitos grandes y/o atípicos, es probable que se trate de la etapa 5 (afectación de la médula ósea). El pronóstico es entonces peor. También son importantes las subetapas clínicas a) buen estado general y b) enfermedad clínica (p. ej., vómitos, úlcera péptica/polidipsia, pérdida de peso). El pronóstico es significativamente mejor en la subetapa a). La Prof. Dra. Rohrer Bley señala que la situación en gatos con linfoma nasal es algo diferente. El linfoma nasal es una enfermedad localizada que puede tratarse con radioterapia. Cualquier afectación sistémica debe descartarse previamente mediante un estadiaje exhaustivo (radiografías torácicas, ecografía de riñones y ganglios linfáticos abdominales, citología de ganglios linfáticos alterados, así como de hígado y bazo).

La Dra. Karpenstein-Klumpp puede tranquilizarle en lo que respecta a las punciones de órganos internos guiadas por ecografía. No es tan difícil. El bazo, en particular, es de fácil acceso. La técnica de aguja de sutura (hacia adelante y hacia atrás, sin abanico) sin aspiración es ideal. En muchos pacientes, la punción se realiza con éxito y sin complicaciones, incluso sin sedación. Sin embargo, esto debe decidirse tras una evaluación individual del paciente, la experiencia del médico y el órgano a puncionar.

El tratamiento depende del tipo de linfoma. El tratamiento principal consiste en medicación. Algunos tipos de linfoma, como el linfoma nasal en gatos, pueden tratarse eficazmente con radioterapia (si están confinados a la cavidad nasal). Las opciones quirúrgicas son limitadas. La cirugía puede utilizarse para nódulos cutáneos aislados, ganglios linfáticos afectados individualmente y para extirpar un íleo en el linfoma intestinal, pero siempre se acompaña de tratamiento farmacológico. En el caso del linfoma renal felino en particular, es importante tener en cuenta que se trata de una enfermedad bilateral.

La extirpación unilateral de un riñón no tiene sentido.

El Dr. Schmidt aconseja que los propietarios de mascotas estén bien informados sobre los efectos secundarios y los riesgos, pero sin generar un temor innecesario. Dado que el término «quimioterapia» suele dar lugar a asociaciones erróneas, prefiere hablar de «tratamiento oncológico farmacológico». Como regla general, ofrece el siguiente pronóstico para el linfoma multicéntrico de células grandes en perros sometidos a quimioterapia: el 50 % de los perros con linfoma de células B siguen vivos tras 12 meses, y en el caso del linfoma de células T, tras 7-8 meses. Es importante señalar que se trata de valores estadísticos. En casos individuales, se pueden alcanzar largos periodos de supervivencia - en algunos casos, incluso varios años. La cura es posible, pero poco frecuente. El uso de glucocorticoides solos se considera paliativo, y la mitad de los perros mueren en un plazo de 2 a 3 meses.

Un ciclo completo de quimioterapia suele durar entre 4 y 5 meses. La mayoría de los protocolos incluyen doxorrubicina, vincristina, ciclofosfamida y prednisolona – el llamado protocolo CHOP. Para los linfomas de células T, a menudo se prefiere un protocolo que contenga lomustina (comúnmente conocido como LOPP). En gatos, a menudo se utiliza únicamente vincristina, ciclofosfamida y prednisolona (COP). Las sustancias activas se seleccionan de manera que se alternen clases de fármacos con diferentes mecanismos de acción, con el fin de lograr el espectro terapéutico más amplio posible. La doxorrubicina y la vincristina deben administrarse por vía intravenosa, mientras que la ciclofosfamida, la lomustina y la prednisolona están disponibles como medicamentos orales. Un tratamiento basado en una única “píldora” de quimioterapia oral suele ser menos eficaz, ya que carece de agentes clave como la doxorrubicina y la vincristina. Una excepción a esto es el linfoma intestinal de células pequeñas en gatos.

Los posibles efectos secundarios incluyen pérdida de apetito, vómitos, diarrea e infecciones secundarias como resultado de la inmunosupresión (leucopenia inducida por la quimioterapia). También puede producirse daño tisular local alrededor del sitio de acceso venoso si el agente quimioterapéutico no se administra correctamente. Una preocupación particular con la doxorrubicina es su potencial cardiotoxicidad; no debe utilizarse en pacientes con afecciones cardíacas preexistentes.

Además, varios agentes quimioterapéuticos — incluyendo vincristina y doxorrubicina — están contraindicado en pacientes con un defecto en el gen MDR1.

Al manipular agentes quimioterapéuticos, es fundamental garantizar la seguridad del personal involucrado. Estos medicamentos solo deben prepararse bajo una campana de extracción especializada. Alternativamente, pueden adquirirse en farmacias seleccionadas que los suministran en un sistema cerrado. Es crucial proporcionar instrucciones detalladas sobre la manipulación adecuada de los quimioterapéuticos tanto al personal veterinario como a los dueños de mascotas. Estas sustancias pueden excretarse en la orina, las heces y la saliva. Sin embargo, aún no está claro hasta qué punto esto representa un riesgo para la salud de las personas o los animales en contacto con las mascotas tratadas.

Se debe tener especial precaución con las mujeres embarazadas y los niños pequeños. Las muestras de sangre recogidas poco después de la quimioterapia también deben manipularse con cuidado.

La Dra. Rohrer Bley señala que una de las características distintivas del linfoma es su radiosensibilidad. Debido a la naturaleza generalmente diseminada de la enfermedad y/o su localización intratorácica o intraabdominal, la radioterapia a menudo no es una opción práctica. Sin embargo, se pueden lograr excelentes resultados en casos de linfoma nasal felino. Un protocolo estándar incluye 10 sesiones de radiación durante dos semanas. La mejoría clínica suele ser rápida, con una mediana de supervivencia de 2 a 3 años. No obstante, la progresión sistémica puede ocurrir posteriormente en aproximadamente un tercio de los pacientes.

La radioterapia también puede utilizarse en casos de linfoma cutáneo, siempre que las lesiones cutáneas solitarias se detecten precozmente, antes de que se produzca una diseminación generalizada, o si la enfermedad permanece confinada a la cavidad oral.

En cuanto al seguimiento, la Dra. Rohrer Bley comenta que, por lo general, evita las revisiones periódicas. En cambio, educa a sus clientes sobre cómo reconocer los síntomas clínicos, para que puedan acudir al veterinario de inmediato si la enfermedad progresa. El Dr. Schmidt recomienda pesar a los gatos con regularidad y aconseja a los dueños que consulten con un veterinario si observan una pérdida de peso significativa.

La Dra. Karpenstein-Klumpp destaca la importancia de tener en cuenta los deseos de los propietarios de mascotas: muchos prefieren visitas periódicas al veterinario y algunos solicitan ecografías. El Dr. Schmidt confirma que los dueños suelen expresar su deseo de realizar revisiones rutinarias. La Dra. Lapsina añade que los más pequeños (por ejemplo, la hiperglobulinemia, la hipercalcemia, LDH) y los marcadores tumorales de mayor tamaño (por ejemplo, la timidina quinasa) también pueden resultar útiles para monitorizar la progresión de la enfermedad.