Degeneración valvular crónica preclínica en un perro, identificación, evolución y manejo clínico

La enfermedad mixomatosa de la válvula mitral (MMVD) o Degeneración valvular crónica (MVD) es la enfermedad cardiovascular más común en el perro. Las lesiones degenerativas progresivas de la válvula dan lugar a una regurgitación mitral que provocan una sobrecarga de volumen crónico en el corazón izquierdo que aumenta gradualmente de tamaño. En algunos perros, la sobrecarga de volumen llega a causar un agrandamiento clínicamente detectable del lado izquierdo del corazón y finalmente podría resultar en el desarrollo de signos de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), es decir, congestión venosa pulmonar y edema¹.

Los perros con MMVD pueden progresar a través de varias etapas de la enfermedad. Se ha propuesto un sistema de estadiaje clínico de esta patología que agrupa a los perros afectados en 4 categorías o estadíos. Se considera que los individuos con predisposición para desarrollar la enfermedad se encuentran en el estadío A; aquellos con evidencia de regurgitación mitral pero sin signos de ICC se encuentran en la estadío B; los que ya presentan signos clínicos de ICC se encuentran en el estadío C; y aquellos con signos de ICC refractarios al tratamiento se consideran en el estadío D. El estadío B, el período preclínico, es un período largo caracterizado por diversos grados de progresión. Los perros con enfermedad en estadío B temprana y sin evidencia de agrandamiento cardíaco se clasifican como estadío B1; Los perros en los que se ha desarrollado un agrandamiento cardíaco para compensar la sobrecarga de volumen, pero que aún no han desarrollado signos de ICC, se clasifican como estadío B2².

Debido a la naturaleza prolongada del período preclínico, cualquier tratamiento efectivo para alargar esta etapa podría tienen un gran impacto en la longevidad y la calidad de vida de los perros afectados. Actualmente, no hay consenso sobre la efectividad del tratamiento médico ni dietético en el estadio B1, pero recientes estudios sugieren que ciertos complementos dietéticos adaptados a los cambios metabólicos que sufren pacientes con MMVD podrían ser beneficiosos incluso en estadíos tempranos de la enfermedad³.

Amnanesis

Jana es una perra Bichon Maltés entera de 8 años y 6 kg de peso. Acude a consulta para una evaluación cardiovascular debido a la detección de un soplo durante una visita rutinaria. Vive en casa con acceso al jardín y sus vacunaciones y desparasitación al día.

Come un pienso fisiológico comercial de gama Premium, adaptado a su raza y tamaño.

No ha manifestado ninguna sintomatología relacionada con eventuales problemas cardiovasculares. No se cansa, no tose y no presenta dificultad respiratoria.

Exploración física

Paciente alerta, activo. Condición corporal adecuada (CC 5/9). Temperatura retal 38ºC. Mucosas rosáceas con tiempo de relleno capilar inferior a 1 segundo. Linfonódulos normales.

Auscultación pulmonar normal, no se perciben sonidos respiratorios anormales y el reflejo tusígeno no está aumentado. Su frecuencia respiratoria es de 24 rpm en consulta.

La auscultación cardíaca evidencia una arritmia sinusal respiratoria con 110 lpm. Se identifica un soplo sistólico grado III sobre IV con punto de máxima intensidad sobre el ápex izquierdo. No se aprecia ninguna otra alteración auscultatoria. El pulso femoral es fuerte y sincrónico. El resto de la exploración física es irrelevante.

La presencia de un soplo sistólico que se proyecta con más intensidad en el lado izquierdo sobre la región del ápex sugiere una regurgitación de la válvula mitral, que dada la raza y edad del paciente (perro de raza pequeña y edad avanzada) con mayor probabilidad podría estar causado por una enfermedad mixomatosa de la válvula mitral. La degeneración valvular crónica es una enfermedad degenerativa idiopática que afecta a las hojas y cuerdas tendinosas de las válvulas atrioventriculares, principalmente de la válvula mitral, causando deformación e insuficiencia valvular progresiva.

La presencia de una degeneración mitral en un individuo no necesariamente implica que éste vaya a desarrollar una regurgitación clínicamente relevante o sufrir insuficiencia cardíaca. El sistema de estadiaje clínico propuesto por las guías ACVIM permite definir la situación clínica en la que se encuentra cada paciente y en función de ésta adoptar la mejor decisión terapéutica².

En base a los resultados de la exploración física se propone la realización de pruebas de imagen que permitan confirmar la sospecha diagnóstica y concretar el estadío clínico.

La radiografía torácica muestra una silueta cardíaca normal, con un índice vertebral cardíaco de 10,5 y sin alteraciones identificables en el campo pulmonar (Figura 1).

Se realiza una ecocardiografía que evidencia un engrosamiento y aumento de la ecogenicidad de la válvula mitral, especialmente de la valva anterior o septal (Figura 2). El Doppler color muestra señal de regurgitación mitral leve-moderada pero no se aprecian signos de agrandamiento de cámaras (Figura 3). La relación atrio izquierdo/aorta en la vista de eje corto parasternal derecha a nivel de la base cardíaca es de 1,25 (Figura 4) y el diámetro del ventrículo izquierdo en diástole normalizado al peso es de 1,49 (Figura 5). El resto de hallazgos ecocardiográficos son también normales y no añaden información relevante al estudio.

Estos datos sugieren que Jana padece una degeneración valvular crónica en estadíos iniciales (estadio B1), pues no cumple los criterios de agrandamiento cardíaco (Tabla 1) que identifican a los pacientes con degeneración mitral asintomática que se pueden beneficiar de una intervención terapéutica precoz (estadío B2). Las guías ACVIM no recomiendan ningún tratamiento médico o dietético en los perros con degeneración valvular crónica en estadío B1².

Sin embargo, estudios recientes basados en la metabolómica y transcriptómica están poniendo en evidencia cambios metabólicos tempranos negativos asociados a la degeneración mitral crónica^4-5. En base a estos hallazgos se ha desarrollado una fórmula de protección cardíaca, plasmada en la dieta Cardiocare de Purina ProPlan, que trata de contrarrestar las deficiencias metabólicas identificadas con el fin de retrasar la progresión de la enfermedad. De este modo la primera recomendación fue sugerir la introducción de la dieta de protección cardíaca Cardiocare, y proponer revisiones anuales para controlar la evolución de la enfermedad.

Jana acudió a sus revisiones anuales de forma regular sin manifestar sintomatología clínica ni mostrar cambios radiográficos y ecocardiográficos significativos del tamaño cardíaco en los 3 años siguientes. Cumplidos los 12 años en su revisión correspondiente se detecta un incremento en la intensidad del soplo cardíaco que se identifica ahora como un soplo sistólico de grado IV sobre VI sobre el ápex izquierdo. Mantiene un ritmo sinusal regular con una frecuencia cardíaca de 110 lpm. No obstante se mantiene asintomática.

La radiografía torácica muestra en esta ocasión un índice vertebral cardíaco de 11,5, pero no se evidencian indicios de congestión venosa o edema pulmonar (Figura 6).

La ecocardiografía muestra ligero empeoramiento estructural de la válvula mitral (engrosamiento nódulos hiperecogénicos más evidentes) (Figura 7) que se corresponden con un incremento de la señal del flujo regurgitante visualizado con el Doppler color (Figura 8). La relación atrio izquierdo/aorta en la vista de eje corto parasternal derecha a nivel de la base cardíaca es ahora de 1,83 (Figura 9) y el diámetro del ventrículo izquierdo normalizado al peso se incrementó hasta 1,96 (Figura 10). No se aprecian alteraciones a nivel de la válvula tricúspide. La aplicación del Doppler espectral continuo señala una velocidad del flujo mitral regurgitante de 5,34 m/seg (gradiente de presión 113 mmHg) (Figura 11), y al interrogar el flujo de entrada ventricular transmitral mantiene una adecuada relación E/A (1,27) y una velocidad máxima de onda E de 0,98 m/seg (Figura 12).

Estos datos indican que la enfermedad valvular de Jana ha evolucionado hacia el estadío B2, ya que cumple los criterios objetivos de agrandamiento cardíaco (ver Tabla 1), a pesar de continuar sin sintomatología.

De forma inequívoca las guías ACVIM recomiendan iniciar la terapia con pimobendan (0,25-0,3 mg/kg q12h) en los pacientes con degeneración valvular crónica en estadío B2 con el fin de retrasar la aparición de signos clínicos asociados al desarrollo de una insuficiencia cardíaca congestiva².
Igualmente, las guías recomiendan en este estadío B2 un tratamiento dietético fundamentado en una leve restricción de sodio y dieta altamente palatable con correcto aporte de proteínas y calorías para mantener una adecuada condición corporal².

Los estudios recientes sobre la metabolómica y la trascriptómica de los pacientes con degeneración mitral crónica sugieren que los cambios metabólicos observados ya en las fases tempranas continúan evolucionando y agravándose a medida que avanza la enfermedad⁵. Por este motivo se recomienda continuar con la dieta de protección cardíaca Purina® Pro Plan® Veterinary Diets CardioCare™ introducida ya en la fase clínica anterior pues su formulación no solo se adecúa a las necesidades del paciente en términos de contenido de sodio, proteínas y aporte calórico, sino que además contiene una mezcla de nutrientes cardioprotectores específicos (p. ej. fórmula de protección cardíaca) que tratan de compensar los desequilibrios metabólicos inherentes a la enfermedad.

Jana continuó con sus revisiones cardiovasculares anuales con pequeños incrementos en las dimensiones de sus cámaras cardíacas e índice vertebral cardíaco, pero sin mostrar nunca signos clínicos de insuficiencia cardíaca congestiva hasta el momento de su fallecimiento como consecuencia de las complicaciones derivadas de un tumor hepático multifocal habiendo cumplido los 15 años de edad.

La enfermedad mixomatosa de la válvula mitral (MMVD) es la enfermedad cardiovascular adquirida más común en el perro. Aunque su etiología está todavía sin resolver, se ha publicado una posible base hereditaria en las razas Teckel y Cavalier King Charles Spaniel, sugiriendo un modo de herencia poligénico. En todo caso la causa exacta de la endocardiosis valvular permanece desconocida.

La enfermedad es aproximadamente 1,5 veces más común en machos que en hembras. La prevalencia también es mayor en perros más pequeños (<20 kg), aunque las razas grandes a veces se ven afectadas. Esta prevalencia de MMVD aumenta notablemente con la edad en perros de razas pequeñas, con hasta un 85 % que muestra evidencia de la lesión valvular a los 13 años de edad.

La MMVD se caracteriza por cambios en los componentes celulares y de la matriz extracelular del aparato valvular, que afectan tanto a las hojas valvulares como a las cuerdas tendinosas. Estos cambios se caracterizan por una disminución y desorganización de las fibras de colágeno, con aumento desorganizado de los mucopolisacáridos y de las fibras de elastina. Se acompañan también de alteraciones en las células de cobertura endotelial y otros componentes valvulares. Como consecuencia se producen zonas de engrosamiento y deformación de las válvulas que son más marcadas en los bordes libres.

El prolapso de la válvula mitral (desplazamiento del borde hacia atrás del plano de cierre) debido a la elongación e incluso rotura de las cuerdas tendinosas es una complicación frecuente en la degeneración mixomatosa valvular.

La MMVD afecta con mayor frecuencia a la válvula auriculoventricular izquierda (válvula mitral), aunque en al menos el 30 % de los casos, la válvula auriculoventricular derecha (válvula tricúspide) también está involucrada.

La deformación progresiva de la estructura valvular impide una correcta coaptación al cerrarse, apareciendo la consecuente regurgitación valvular (insuficiencia valvular).

La afectación de la válvula mitral provoca la regurgitación de sangre desde el ventrículo hacia el atrio izquierdo, que causa la disminución del gasto cardíaco y dificulta el retorno desde los pulmones al aumentar la presión en el atrio izquierdo. Este aumento de presión se transmite retrógradamente hacia venas y capilares pulmonares (congestión).

El incremento progresivo de la insuficiencia valvular activa los mecanismos compensatorios provocando la retención de líquido y sobrecarga de volumen del corazón, provocando la remodelación ventricular con hipertrofia excéntrica (dilatación del ventrículo y atrio izquierdo) y cambios de la matriz extracelular del miocardio que empeoran la funcionalidad cardíaca. Cuando los mecanismos compensatorios se ven superados se desarrollará una insuficiencia cardíaca congestiva izquierda (congestión y edema pulmonar).

La degeneración de la válvula tricúspide es menos frecuente, pero a veces coexiste con la insuficiencia mitral. La insuficiencia de la válvula tricúspide puede suponer la aparición de signos de insuficiencia cardíaca congestiva derecha (congestión abdominal y ascitis), sobre todo en aquellos casos que se complican con desarrollo de hipertensión pulmonar⁶.

A pesar de su gran incidencia, la MMVD se caracteriza por presentar un largo período de evolución preclínica. Muchos casos de endocardiosis pueden permanecer compensados y asintomáticos por años a pesar de estar desarrollando la enfermedad. Este período preclínico, o estadío B, presenta 2 fases. Una primera etapa definida como estadío B1, que se caracteriza por la ausencia de evidencias radiográficas o ecocardiográficas de remodelación cardíaca, y una segunda etapa, estadío B2, cuando los perros afectados presentan evidencias de agrandamiento atrial y/o ventricular izquierdo. La evolución de la MMVD es muy heterogénea entre la población de perros que la padece, pero diferentes estudios han estimado una mediana de aproximadamente 25 meses desde que un perro que ha sido diagnosticado en estadío B2 evoluciona hacia el estadío clínico (estadío C) con el desarrollo de un fallo cardíaco congestivo⁷.

Dada la lenta progresión de esta enfermedad, muchos perros con MMVD en estadío B nunca llegarán a progresar hasta el fallo cardíaco y morirán por otros motivos. Por ejemplo, en un estudio retrospectivo con más de 500 perros, un 70 % de los perros que padecía la enfermedad de válvula mitral no desarrolló una insuficiencia cardíaca¹.

Sin embargo, una vez que los perros con MMVD comienzan a manifestar signos de insuficiencia cardíaca (estadío C) la mediana del tiempo de supervivencia es menor a un año, aún con el tratamiento adecuado.

Debido a la naturaleza prolongada del período preclínico (estadío B), cualquier tratamiento efectivo para alargar este período podría tener un gran impacto en la longevidad y la calidad de vida de los perros afectados.

En la actualidad solo un fármaco, el pimobendan, ha demostrado eficacia clínicamente significativa en este período preclínico a la hora de retrasar la evolución de la enfermedad. Las guías ACVIM recomiendan su administración cuando los perros alcanzan el estadío B2 con el fin de prolongar este período preclínico. Los estudios han revelado un incremento medio de 15 meses libres de sintomatología cuando se administra pimobendan, por encima de los 25 meses de media que se esperaban en los pacientes en estadío B2 que no recibían tratamiento^2,7.

Sin embargo, otros fármacos como inhibidores del enzima convertidor de angiotensina o los antagonistas de la aldosterona no han mostrado una evidencia clara de eficacia en este estadío B2 de la enfermedad^8-10.

Manejo nutricional de la MMVD en estadío preclínico

Actualmente, las recomendaciones sobre el tratamiento nutricional para perros con MMVD se enfocan en las fases más avanzadas de la enfermedad, una vez establecida insuficiencia cardíaca, y se centran en tratar los signos clínicos. No obstante, las guías internacionales recomiendan iniciar una dieta terapéutica ya en el estadío B2, basadas en los principios de una restricción leve de sodio, aporte de calorías y proteínas adecuadas para mantener una condición corporal óptima y procurar una dieta altamente palatable².

Sin embargo, en los últimos años se han producido nuevos avances en el ámbito del manejo nutricional de la MMVD en estadíos preclínicos, que basan su estrategia en actuar directamente sobre los cambios metabólicos asociados a la evolución de la enfermedad cardíaca que son claves en el deterioro de la función miocárdica que conduce al desarrollo de la insuficiencia cardíaca congestiva. Esta nueva estrategia de actuación nutricional se ha abordado a través de una mezcla de nutrientes denominada “fórmula de protección cardíaca”^11,12.

Los estudios de expresión génica y perfiles metabolómicos que compararon perros sanos y perros con MMVD revelaron alteraciones en el metabolismo energético, el estrés oxidativo, la inflamación y la homeostasis de la matriz extracelular⁴. Además, se ha observado que estas alteraciones aparecen ya en estadios muy tempranos de la enfermedad (estadíos B1), y se van agravando conforme ésta avanza⁵.

Alteraciones en el metabolismo energético

En un corazón deficiente, el metabolismo energético comprometido es un factor crítico. El corazón no puede almacenar energía para utilizarla posteriormente, y depende de la síntesis continua y eficiente de ATP que en los mamíferos sanos se obtiene en un 90 % a partir de los ácidos grasos de cadena larga. Las investigaciones sobre los cambios del perfil metabolómico sugieren que el metabolismo cardíaco en perros con MMVD, al igual que ocurre con las personas, poco a poco va dejando de utilizar ácidos grasos de cadena larga como sustrato primario para la energía a medida que avanza la enfermedad. El proceso de producción de energía se vuelve menos eficiente en general, y esto comienza a manifestarse ya en las fases tempranas de la degeneración mitral^4,5.

La fórmula de protección cardíaca contiene triglicéridos de cadena media como fuente de energía cardíaca más eficiente, ya que no requieren transportadores de membrana para que las células y las mitocondrias lo absorban y se hidrolizan más fácilmente. Además, también contiene aminoácidos específicos como la taurina que tiene un papel clave para mantener la contractilidad y la homeostasis del miocardio. La lisina y metionina, que también acompañan a esta fórmula, son precursores de aminoácidos para la biosíntesis de carnitina, un péptido que ayuda a transportar los ácidos grasos de cadena larga a las mitocondrias¹¹.

Estrés oxidativo, sobreexpresión mediadores inflamatorios y alteración de la homeostasis de la matriz extracelular miocárdica

Otros cambios metabólicos observados en el avance de la MMVD se relacionan con modificaciones enzimáticas implicadas en la eliminación de radicales libres, la sobreexpresión de mediadores inflamatorios y alteración de la matriz extracelular miocárdica.

Aunque los radicales libres son una consecuencia del metabolismo celular normal, si no se eliminan adecuadamente, se produce estrés oxidativo. En perros con MMVD se ha observado un desequilibrio enzimático que incrementa la producción de óxido nítrico que se acompaña de un aumento de las especies reactivas de oxígeno. Además, la función ineficaz de la energía mitocondrial agrava esta situación aumentando la producción de radicales libres. Un estudio reciente demostró que la actividad de la enzima superóxido dismutasa, un eliminador de radicales libres, disminuyó gradualmente en perros con estadios avanzados de la enfermedad de la válvula mitral.

El aumento del estrés oxidativo conduce finalmente al daño de la membrana celular, daño del ADN y la desnaturalización de proteína.

Paralela y quizás relacionada con esta alteración oxidativa se presenta la alteración de homeostasis de la matriz extracelular causante de una remodelación maladaptativa que contribuye al deterioro progresivo de la funcionalidad miocárdica.

La fórmula de protección cardíaca combate este desequilibrio oxidativo y sobreexpresión inflamatoria de diferentes modos. Por una parte, se incrementa el contenido en ácidos grasos omega-3 de cadena larga. Los ácidos grasos omega-3 de cadena larga, especialmente el ácido eicosapentaenoico (EPA), han demostrado numerosos beneficios cardíacos. Los estudios demuestran que los omega-3 del aceite de pescado reducen los mediadores inflamatorios y el estrés oxidativo, estabilizan las arritmias cardíacas en perros, reducen la presión arterial y reducen la remodelación cardíaca.

Por otra parte, la fórmula de protección cardíaca aporta una mayor cantidad de vitamina E que es un antioxidante bien establecido, con propiedades antinflamatorias.

Como antioxidante, la vitamina E elimina los radicales libres y evita su formación o los elimina antes de que puedan causar daño.

Otro elemento sobre ponderado en estas fórmulas de protección cardíaca es el magnesio que está implicado en numerosas tareas para mantener un funcionamiento cardíaco saludable. Entre sus funciones, el magnesio proporciona una acción antiarrítmica y actúa como antioxidante¹¹.

Eficacia de la fórmula de protección cardíaca en el manejo de la MMVD

La fórmula de protección cardíaca de Purina® Pro Plan® Veterinary Diets CardioCare™ fundamentó su diseño en los resultados de los estudios de expresión génica y perfiles metabolómicos en perros con degeneración mitral crónica que identificaron modificaciones metabólicas susceptibles de ser utilizadas como diana terapéutica nutricional para intentar retrasar el avance de la enfermedad y mejorar el funcionamiento cardíaco desde etapas tempranas de la enfermedad¹¹.

Un estudio de intervención nutricional de seis meses de duración controlado con placebo demostró la eficacia de esta dieta basada en la fórmula de protección cardíaca para retrasar el avance de la enfermedad y mejorar el funcionamiento cardíaco de los perros con MMVD en etapas tempranas (fase B1 o B2)¹¹.

Un trabajo reciente investigó los efectos dietéticos de la fórmula de protección cardíaca sobre los cambios metabolómicos globales en perros con enfermedad cardíaca. Los resultados mostraron que la introducción de esta mezcla de nutrientes se asoció a cambios metabólicos positivos mejorando la bioenergética cardíaca y el aprovechamiento de los ácidos grasos a nivel mitocondrial, corrigiendo el estrés oxidativo celular y reduciendo la inflamación en perros con MMVD¹².

Estos hallazgos alumbran una nueva estrategia en el manejo de la MMVD a través de la intervención nutricional precoz con formulaciones específicas que pueden ayudar a retrasar el avance de la enfermedad y mejorar la función cardiovascular.

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