Electroquimioterapia veterinaria: indicaciones claras, contraindicaciones olvidadas

La electroquimioterapia (EQT) se ha consolidado en los últimos años como una herramienta terapéutica eficaz en oncología veterinaria. Sin embargo, a pesar de su creciente uso, las contraindicaciones y limitaciones de esta técnica han sido escasamente descritas en la literatura. El objetivo del presente artículo es revisar los principales factores que condicionan su aplicación clínica, incluyendo la localización, las características del tumor, el estadio clínico y las particularidades de cada paciente.

Es importante tener en cuenta que ni todos los pacientes ni todos los tumores van a ser candidatos a esta técnica. Determinadas localizaciones anatómicas pueden dificultar una correcta electroporación o aumentar el riesgo de complicaciones, mientras que los tumores de gran tamaño pueden presentar una menor respuesta debido a la distribución heterogénea del campo eléctrico y del fármaco. Por último, es importante conocer el estadio clínico del paciente, así como comorbilidades previamente a la aplicación de electroquimioterapia. En conjunto, la selección adecuada del paciente es clave para optimizar los resultados terapéuticos.

La electroquimioterapia (EQT) es una modalidad terapéutica loco-regional que combina la administración de fármacos citotóxicos —principalmente bleomicina o cisplatino— con la aplicación de pulsos eléctricos breves y de alto voltaje sobre el tejido tumoral, con el objetivo de inducir electroporación reversible de la membrana celular. Este fenómeno incrementa de forma transitoria la permeabilidad de la bicapa lipídica, facilitando la entrada masiva del agente quimioterápico al citosol, lo que potencia significativamente su eficacia intracelular (hasta varios órdenes de magnitud en el caso de la bleomicina). Además del efecto citotóxico directo, la EQT induce fenómenos vasculares (vasoconstricción transitoria y daño endotelial tumoral) y puede promover una respuesta inmunológica antitumoral secundaria. Como consecuencia directa sobre el tejido tratado, se produce una necrosis tumoral progresiva que puede evolucionar hacia ulceración y posterior formación de una escara necrótica, con delimitación relativamente precisa entre tejido viable y no viable; este proceso suele ir acompañado de inflamación local, edema y, en fases posteriores, de reparación tisular por segunda intención o cicatrización, con un impacto generalmente limitado sobre el tejido sano circundante debido al carácter selectivo del tratamiento. De forma menos frecuente, pueden aparecer complicaciones locales como infección secundaria, dolor persistente, retraso en la cicatrización, dehiscencia, formación de fístulas —especialmente en localizaciones perianales, orales o cercanas a cavidades— y, en casos más extensos o mal vascularizados, necrosis de tejidos adyacentes no tumorales.

Esta técnica terapéutica ha experimentado un notable desarrollo en los últimos años y actualmente constituye una herramienta importante en el manejo de diversas neoplasias en perros y gatos. La mayoría de los estudios publicados y de los casos clínicos reportados se centran en aquellos pacientes o tumores que pueden beneficiarse de esta técnica, sin embargo, las contraindicaciones específicas de la electroquimioterapia en medicina veterinaria han sido escasamente descritas en la literatura.

Es importante tener en cuenta que ni todos los pacientes ni todos los tumores obtendrán un beneficio clínico de este tratamiento. El procedimiento en sí y el mecanismo de acción sobre el que se basa esta técnica hace que existan ciertas limitaciones, basadas en la propia localización y extensión —intracavitaria, naso/orofaringe, etc.—, pero también por su relación/infiltración con otras cavidades o estructuras —membrana cribiforme, infiltración oronasal, etc.—. Por lo tanto, existe una necesidad real de valorar a cada paciente para determinar si es o no candidato a esta técnica, ya que, en determinadas situaciones, la aplicación de electroquimioterapia puede incluso provocar complicaciones que empeoren la calidad de vida del paciente o dificulten el manejo posterior de la enfermedad.

El objetivo de esta revisión es analizar y clasificar las principales contraindicaciones de la electroquimioterapia en medicina veterinaria, agrupándolas en función de la localización, características del tumor, el estadio clínico y las particularidades propias del paciente.

Existen determinadas localizaciones anatómicas en las que la electroquimioterapia no constituye una opción terapéutica adecuada. En algunos casos esto se debe a limitaciones técnicas que impiden el acceso a la zona o una correcta electroporación del tejido tumoral, mientras que en otros el principal problema es el riesgo de necrosis extensa o de complicaciones funcionales derivadas de la respuesta al tratamiento.

Algunos ejemplos clínicos relevantes incluyen:

Uno de los tumores más frecuentes en la cavidad oral es el carcinoma de células escamosas. Cuando este tumor presenta una localización sublingual (Figura 1 y 2), el tratamiento quirúrgico radical o la radioterapia pueden no ser opciones viables, por lo que en algunos casos se plantea la electroquimioterapia como alternativa terapéutica o como tratamiento adyuvante a la quimioterapia.

No obstante, cuando el grado de invasión tumoral es elevado y existe afectación bilateral de la región sublingual, el tratamiento con electroquimioterapia puede conllevar un riesgo significativo de necrosis lingual. Esto se debe al fenómeno de “vascular lock” asociado a la electroporación, combinado con la necrosis de los vasos sanguíneos responsables de la irrigación lingual⁽¹⁾.

Por este motivo, estos pacientes deben ser seleccionados con especial precaución. En aquellos casos en los que se decide realizar el tratamiento, suele ser necesario la colocación preventiva de un tubo de esofagostomía, así como una monitorización estrecha durante el periodo postoperatorio.

En tumores palatinos que presentan invasión del hueso maxilar o extensión hacia la cavidad nasal, la electroquimioterapia puede conllevar un riesgo elevado de complicaciones. En caso de que el tratamiento resulte eficaz y produzca una destrucción significativa del tejido tumoral, puede originarse una fístula oronasal iatrogénica.

La gravedad de esta complicación dependerá principalmente del tamaño del tumor primario, del grado de invasión local y su localización (las de posición lateral no generan tantas complicaciones como en localización central). Aunque en general, cuanto mayor sea la extensión tumoral y la destrucción de estructuras anatómicas, mayor será la probabilidad de desarrollar fístulas de gran tamaño y de manejo clínico complejo.

En este grupo se incluyen tanto las neoplasias óseas primarias, como metástasis óseas o aquellos tumores que presentan invasión al tejido óseo adyacente (Figura3 y 4).

Este último escenario es relativamente frecuente en diversas neoplasias orales malignas (Figura5 y 6) como el melanoma oral⁽²⁾, el carcinoma de células escamosas o el fibrosarcoma.

Para que la electroquimioterapia sea eficaz es fundamental que las agujas del electrodo puedan introducirse de forma homogénea en el tejido tumoral y que el agente quimioterápico previamente administrado, en este caso, la bleomicina, se distribuya adecuadamente en dicho tejido. Estas condiciones no se cumplen en el tejido óseo, debido a que la escasa perfusión relativa del hueso compacto limita la penetración y biodisponibilidad del fármaco citotóxico en el microambiente tumoral. A esto se suma que la arquitectura rígida del hueso impide una correcta colocación y expansión de los electrodos, reduciendo la eficacia técnica del procedimiento. Desde el punto de vista clínico, la inducción de necrosis en un tejido con limitada capacidad de regeneración puede favorecer complicaciones graves como fracturas patológicas, necrosis ósea extensa (osteonecrosis) y dolor persistente, sin lograr un control tumoral adecuado, lo que hace que la EQT no sea una opción terapéutica eficaz ni segura para lesiones óseas.

Como consecuencia, cuando existe invasión ósea significativa es probable que parte del tejido tumoral localizado en el hueso no reciba una electroporación adecuada, lo que puede favorecer la persistencia tumoral y la posterior recidiva⁽²⁾.

Existen otras localizaciones anatómicas en las que resulta difícil o imposible realizar una electroporación adecuada del tejido tumoral. Entre ellas se incluyen:

• Neoplasias del sistema nervioso.
• Neoplasias laringeas extensas: se debe considerar la realización de una cirugía debulkin previa cuando hay riesgo de obstrucción de la vía aérea secundaria a la inflamación post EQT o cuando el tumor impide la intubación del paciente⁽¹⁾.
• Región retrobulbar o neoplasias nasales profundas con invasión de la lámina cribiforme (Figura 7).

• Tumores pulmonares.
• Neoplasias hematopoyéticas que afectan a múltiples linfonodos, como el linfoma multicéntrico.
• Neoplasias mamarias: actualmente no se ha demostrado beneficio clínico frente a la cirugía.
• Neoplasias del globo ocular.
• La mayoría de tumores localizados en órganos viscerales profundos.

En estos casos, la dificultad para posicionar los electrodos de forma adecuada o para conseguir una distribución homogénea del campo eléctrico limita significativamente la eficacia de la técnica. Además, en la mayoría de estas localizaciones no existen casos reportados que demuestren beneficio clínico. En conjunto, la localización anatómica del tumor constituye uno de los factores más relevantes a la hora de valorar la eficacia de la electroquimioterapia. Por ello, una evaluación cuidadosa de la extensión tumoral y de las estructuras anatómicas implicadas resulta fundamental antes de considerar esta técnica terapéutica.

Uno de los principales factores limitantes en la aplicación de la electroquimioterapia intratumoral es el tamaño del tumor^(3,4). Esta limitación se explica fundamentalmente por dos motivos: la dificultad para lograr una electroporación homogénea de todo el tejido tumoral y la distribución escasa del agente quimioterápico.

La electroporación únicamente se produce en aquellas células que se encuentran dentro del campo eléctrico generado entre los electrodos. Por ello, en tumores de gran tamaño o profundidad en los que no es posible alcanzar todo el volumen tumoral con las agujas, es probable que una parte del tejido neoplásico no reciba un tratamiento adecuado (Figura 8).

En estos casos, el beneficio clínico suele limitarse a las zonas más superficiales (Figura9 y 10),por lo que tumores más profundos no van a poder tratarse en una sola sesión, requiriendo, al menos, una segunda sesión con su correspondiente anestesia.

Por otro lado, la bleomicina debe distribuirse a través de la vascularización tumoral de manera relativamente homogénea para alcanzar concentraciones eficaces en todo el tejido. Sin embargo, las neoplasias de gran tamaño (Figura 11) suelen presentar áreas centrales con escasa perfusión, lo que condiciona una menor llegada del fármaco a estas regiones.

Como consecuencia, existe una relación inversa entre el tamaño tumoral y la eficacia de la electroquimioterapia, de modo que, en general, los tumores de menor tamaño presentan una mejor respuesta clínica al tratamiento^(3,4).

Además del tamaño tumoral, es importante considerar las limitaciones asociadas a pacientes con neoplasias múltiples y generalizadas, como ocurre en algunos casos de mastocitomas cutáneos múltiples o carcinomas de células escamosas cutáneos difusos. En estos pacientes, uno de los factores limitantes es el intervalo de tiempo entre la administración del agente quimioterápico y la aplicación de los pulsos eléctricos. Se estima que existe una ventana terapéutica óptima de aproximadamente 5–25 minutos en gatos y perros pequeños, y de 8-40 minutos en perros grandes, tras la cual la eficacia de la electroporación disminuye de forma progresiva⁽¹⁾. Como consecuencia, en situaciones en las que existe un elevado número de lesiones, puede no ser posible tratar todas ellas dentro de este intervalo de tiempo, lo que compromete la homogeneidad y la eficacia global del procedimiento. En estos casos, suele ser necesario planificar el tratamiento en varias sesiones para abarcar la totalidad del tejido tumoral.

Antes de decidir el tratamiento oncológico más adecuado para el paciente es imprescindible realizar un adecuado estadiaje clínico, descartando metástasis regional o a distancia. Es importante tener en cuenta que la electroquimioterapia es un tratamiento local, por lo que, si el paciente previamente al tratamiento ya tiene metástasis en órganos a distancia se realizará con un fin paliativo o como terapia adyuvante, no con un fin curativo. En estos casos se debe informar adecuadamente al tutor del beneficio clínico y riesgo del tratamiento, así como seleccionar bien al paciente.

A la hora de valorar la indicación de la electroquimioterapia, es fundamental considerar determinadas características propias del paciente que pueden influir tanto en la seguridad como en la eficacia del tratamiento:

• Fibrosis pulmonar: los pacientes con fibrosis pulmonar preexistente, especialmente aquellos pertenecientes a razas predispuestas como el West Highland White Terrier, pueden presentar un mayor riesgo asociado al uso de bleomicina. Aunque las dosis empleadas en electroquimioterapia no induce fibrosis pulmonar, su seguridad en animales previamente diagnosticados no ha sido estudiada, por lo que debe valorarse con precaución^(5,6).
• Enfermedad renal: dado que la eliminación de la bleomicina se produce principalmente por vía renal, es imprescindible evaluar la función renal antes de iniciar el tratamiento. En pacientes con insuficiencia renal, la disminución del aclaramiento del fármaco podría aumentar el riesgo de toxicidad sistémica, por lo que su uso debe ser cuidadosamente valorado⁽⁶⁾.
• Riesgo anestésico: en pacientes con elevado riesgo anestésico por enfermedades subyacentes se debe valorar el beneficio-riesgo de este tratamiento, ya que en ningún caso se realiza con el paciente despierto.
• Marcapasos: actualmente en veterinaria existen escasos casos reportados de pacientes en tratamiento con marcapasos, sin embargo, en medicina humana podría ser un limitante para el tratamiento con electroquimioterapia. Aunque la presencia de marcapasos ha sido tradicionalmente considerada una contraindicación para la electroquimioterapia debido al riesgo potencial de interferencias electromagnéticas, estudios experimentales en medicina humana sugieren que estos efectos podrían ser transitorios y de escasa relevancia clínica en condiciones controladas⁽⁷⁾. A pesar de ello, y ante la limitada evidencia clínica disponible, especialmente en medicina veterinaria, se recomienda ser conservadores, particularmente cuando el área de tratamiento se localiza próxima al dispositivo o al corazón.

Como conclusión, la electroquimioterapia se ha consolidado como una herramienta terapéutica oncológica eficaz y versátil en veterinaria, sin embargo, su aplicación no está exenta de riesgos o limitaciones. Factores como la localización tumoral, el tamaño y grado de invasión de la neoplasia, así como determinadas características clínicas del paciente, pueden condicionar de forma significativa tanto la seguridad como la eficacia del tratamiento. Por ello, una adecuada selección del paciente y una planificación individualizada del tratamiento resultan fundamentales para maximizar los beneficios terapéuticos y minimizar el riesgo de complicaciones.

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2. Tellado M, Maglietti F, Michinski SD, Marshall GR, Signori E. Electrochemotherapy in treatment of canine oral malignant melanoma and factors influencing treatment outcome. Radiol Oncol; 7;54(1):68-78; 2020.
3. Mali B, Miklavcic D, Campana LG, Cemazar M, Sersa G, Snoj M, Jarm T. Tumor size and effectiveness of electrochemotherapy. Radiol Oncol; 47(1):32-41; 2013.
4. Simčič P, Pierini A, Lubas G, et al. A Retrospective Multicentric Study of Electrochemotherapy in the Treatment of Feline Nasal Planum Squamous Cell Carcinoma. Vet Sci;8(3):53;2021.
5. Schaeppi U, Phelan R, Stadnicki SW, et al. Pulmonary fibrosis following multiple treatment with bleomycin (NSC-125066) in dogs. Cancer Chemother Rep;58(3):301-310; 1974.
6. Thompson GR, Baker JR, Fleischman RW, et al. Preclinical toxicologic evaluation of bleomycin (NSC 125 066), a new antitumor antibiotic. Toxicol Appl Pharmacol ;22(4):544-555; 1972.
7. Jarm T, Krmac T, Magjarevic R, Kos B, Cindric H, Miklavcic D. Investigation of safety for electrochemotherapy and irreversible electroporation ablation therapies in patients with cardiac pacemakers. Biomed Eng Online ;19(1):85; 2020