Sarcomas asociados al punto de inyección: presentación de un caso clínico, utilidad de la histopatología y conocimiento actual

Los sarcomas asociados al punto de inyección (SAPIs) son neoplasias malignas subcutáneas de los gatos. Aunque se desconoce la patogénesis exacta, se sabe que se originan tras inyecciones de vacunas u otros fármacos. En este caso se presenta el caso de una gata de 3 años de edad con una gran masa ulcerada en la región interescapular que se abordó mediante resección quirúrgica de márgenes amplios. El análisis histopatológico confirmó que se trataba de un sarcoma con cierta diferenciación a fibrosarcoma con márgenes limpios. Teniendo en cuenta este hallazgo junco con la historia y la presentación clínica, se diagnosticó como un SAPI. No existen estudios que permitan una gradación histológica, pero si se relaciona un peor pronóstico con un alto contaje mitótico (superior a 20 figuras 2.37 mm²) y un tamaño grande de la masa (más de 3.75 cm de diámetro), dos condiciones que se cumplían en este caso. Sin embargo, en una segunda resección no se observaron células neoplásicas. El tratamiento de elección es la resección quirúrgica completa con márgenes amplios (> 3 cm) para el estudio histopatológico junto con radioterapia cuando sea posible. También se están desarrollando nuevas terapias, siendo las inmunoterapias las que están demostrando resultados más prometedores. Las recomendaciones para la prevención de los SAPIs enfatizan realizar las inyecciones en localizaciones alternativas, como las extremidades, y disminuir el número de vacunas a las necesarias.

La vacunación es una de las medidas más efectivas para la prevención de enfermedades infecciosas. En gatos es frecuente la vacunación frente a enfermedades comunes como la panleucopenia, la rinotraqueitis, o la leucemia felina¹. Sin embargo, como ocurre con cualquier tratamiento, pueden darse efectos adversos originados por la vacunación². La reacción adversa más grave tras la vacunación en gatos es la aparición de sarcomas invasivos, denominados comúnmente como sarcomas asociados al punto de inyección (SAPIs). Esta reacción no se limita a las vacunas, sino que cualquier tipo de fármaco tanto subcutáneo como intramuscular puede originarlos³. La correlación entre estos sarcomas y las inyecciones se describió ya a principios de los años 90⁴. Aunque aún se desconoce la patogénesis con detalle, se considera que las reacciones inflamatorias crónicas son el desencadenante.

La aparición de SAPIs puede originarse entre los 4 meses y hasta 3 años después de la inyección. La edad media de presentación son los 10 años, con una mayor incidencia entre los 6 y 11 años de edad y no existe una predilección por sexo o raza⁵. La incidencia es difícil de determinar, pero se estima que aparecen en entre uno y cuatro gatos por cada 10000 gatos vacunados^2,6. Aunque la mayoría son fibrosarcomas, existen diversos tipos de sarcomas que se pueden originar tras la inyección, todos ellos con características invasivas⁷. El comportamiento de estos sarcomas es distinto al de los originados de manera espontánea, ya que aparecen en animales más jóvenes, presentan más inflamación⁸ y un comportamiento más agresivo con más probabilidad de recidiva⁹.

La localización más típica es en el espacio interescapular o la extremidad anterior, en función del lugar de inyección, aunque también se encuentran en cuello dorsal, tórax dorsolateral y zona lumbar dorsal. Las masas tumorales tienen un tamaño variable y pueden llegar a medir varios centímetros de diámetro en función del tiempo pasado hasta la visita al veterinario¹⁰. Se presentan como masas firmes, mal delimitadas y con frecuencia multilobuladas en el tejido subcutáneo o músculo esquelético. Con frecuencia presentan una cavidad central llena de líquido claro mucinoso o acuoso y la alopecia y ulceración son comunes¹¹. Los SAPIs presentan una alta tasa de recidiva, requiriendo hasta 3 resecciones quirúrgicas en 1 o 2 años y la mayoría de los gatos pueden acabar siendo eutanasiados. Las metástasis, aunque poco frecuentes, son más probables con tiempos de supervivencia más elevados y se dan en nódulos linfáticos regionales, mediastino y pulmones^10,12.

En octubre de 2024 se presenta en consulta al Hospital Clínico Veterinario CEU (Alfara del Patriarca, Valencia) una gata de raza Común europeo de 3 años de edad, esterilizada y sin acceso al exterior ni contacto con otros animales. No presenta historia de enfermedades previas fue vacunada de rabia en 2022 y marzo de 2024. El motivo de consulta es la aparición de una masa en la zona interescapular, de crecimiento rápido en los últimos dos meses, alcanzando aproximadamente los 7 cm de diámetro. La masa está ulcerada y presenta prurito (Figura 1).

La analítica sanguínea revela un perfil bioquímico normal y un hemograma con leve neutrofília. Tras sedación con dexametasona (12 μg/kg) y metadona (0.3 mg/kg) se realiza una punción de aguja fina en la que se observan hallazgos compatibles con un sarcoma por punto de inyección. En la tomografía computarizada (TC) se caracteriza como una masa cavitaria, ulcerada de 5 cm de ancho, 4.5 de largo y 3.8 de alto lateralizada a la izquierda en la zona dorsal cervical con marcado realce periférico e infiltración de los músculos ventrales (Figura 2A-B).

También se observa un aumento de tamaño del nódulo linfático cervical superficial dorsal derecho. Se informa al tutor que consiente la realización de una escisión de la masa con amplios márgenes de resección, pero en el momento de la cirugía el animal se presenta apático y con un hematocrito del 20.1 %. La masa ha crecido de tamaño, aumentando la superficie de ulceración que presenta mucha inflamación y secreción purulenta. Se opta por realizar un desbridamiento quirúrgico del tejido necrótico y hospitalizar al animal hasta controlar la infección secundaria. A los cuatro días se decide intervenir con una transfusión sanguínea perioperatoria. Se realiza una escisión de la masa tumoral, dejando 2 cm de márgenes alrededor del tumor. Se disecciona el tejido subcutáneo, fascia y musculatura dorsal del cuello (músculo cleidocefálico) y se secciona el plano muscular, dejando margen macroscópico evidente libre de tumor. Se remite la masa fijada con formol al 10 % para su estudio histopatológico. En el examen macroscópico se identifica una biopsia de piel de 7 cm de diámetro con una masa ulcerada central 4 x 4 cm. Se procede al tallado y procesado de la muestra. En el examen histológico se observa una masa neoplásica no encapsulada pero bien delimitada moderadamente celular que expande la dermis (Figura 3A). La neoplasia está formada por células fusiformes que crecen formando haces (Figura 3B). Las células tienen bordes mal diferenciados, moderada cantidad de citoplasma eosinófilo pálido, con un núcleo alargado y cromatina dispersa. La anisocitosis y anisocariosis son leves y se observan 31 mitosis en 10 campos a 400x (2.37 mm²) (Figura 3C). En los bordes de la masa y en las zonas de tejido cutáneo adyacentes a ella, se observan extensas zonas de ulceración, con pérdida de epitelio, material necrótico e inflamación neutrofílica y linfocítica. De manera multifocal se observan áreas de extensa necrosis lítica y pequeños focos donde las células neoplásicas crecen sobre estroma mixoide laxo.

Teniendo en cuenta estos hallazgos histológicos se confirmó que se trataba de un sarcoma con moderada diferenciación a fibrosarcoma. En conjunción con la historia y los estudios clínicos se determinó que se trataba de un sarcoma asociado al punto de inyección. Tras pasar dos días en hospitalización para estabilizar al gato, se le da el alta por buena evolución de la herida quirúrgica y mantener las constantes dentro de rangos normales. A las dos semanas la herida parece haber cicatrizado por completo, pero una semana después se observa dehiscencia de las suturas con algún tramo de tejido necrótico, por lo que se toman nuevas muestras para su estudio histopatológico. En la nueva biopsia tan solo se observa inflamación grave con abundantes neutrófilos y ocasionalmente linfocitos, con proliferación de fibroblastos y vasos sanguíneos formando tejido de granulación maduro (Figura 3D). Sin embargo, no se observan células neoplásicas. Se continúan las curas normales y cuatro semanas después recibe el alta por cicatrización completa.

Desde su primera descripción en el año 1991⁴, los SAPIs han causado preocupación entre los veterinarios al tratarse de neoplasias especialmente agresivas. De hecho, se han convertido en los sarcomas diagnosticados con más frecuencia en gatos¹⁰ e incluso se ha sugerido que la mayoría de tipos de sarcomas subcutáneos, como el condrosarcoma, son en realidad SAPIs¹³.

La identificación histológica es clave en el proceso diagnóstico de los SAPIs. Sin embargo, la identificación final como SAPI se debe realizar en conjunción con la historia clínica y la localización de la masa. La principal presentación de estos sarcomas es en la forma de fibrosarcoma, pero también se pueden presentar como mixosarcomas, osteosarcomas, histiocitomas fibrosos malignos, condrosarcomas y rabdomiosarcomas o incluso diversos tipos pueden coexistir en la misma masa¹¹. La distinción entre un fibrosarcoma y solo inflamación puede ser complicada, ya que los fibroblastos activados en el tejido de granulación pueden compartir características morfológicas con las células neoplásicas. Independientemente de su tipo celular, los SAPIs se presentan en forma de una masa circular con una cápsula fibrosa parcial, pero con infiltración de células neoplásicas a lo largo de las fascias circundantes hacia la dermis y el músculo esquelético subyacente. Puede estar bien diferenciada, estando compuesta de células fusiformes formando haces irregulares y parcialmente entrelazados. Estas células tienen grandes núcleos vesiculares de ovoides a fusiformes con uno o más nucleolos. A veces las células neoplásicas pueden presentar una morfología más redondeada de características histiocíticas y con un núcleo de redondo a oval central. Si la neoplasia está indiferenciada, puede mostrar células de tamaño y forma variable con núcleos pleomórficos y con células multinucleadas de hasta 20 núcleos^10,11. La cantidad de figuras mitóticas es variable y presentan mitosis aberrantes con frecuencia. Las células gigantes multinucleadas de origen tumoral o histiocítico son relativamente frecuentes y pueden presentarse con núcleos redondos sin mitosis o con una marcada anisocariosis y figuras mitóticas aberrantes. La matriz extracelular es variable y dependiente del origen celular del sarcoma. Los de origen fibroblástico pueden tener abundante colágeno, mientras que los de origen muscular tienen escasa cantidad de colágeno. Si se trata de un osteosarcoma, se puede observar deposición de matriz osteoide y si hay diferenciación condroide, las células neoplásicas se encuentran en lagunas rodeadas de estroma mixoide parcialmente hialino¹¹. Los SAPIs se diferencian de otros sarcomas por la presencia de células menos diferenciadas, mayor número de figuras mitóticas aberrantes y mayor número de células gigantes tumorales¹⁴.

En ocasiones en los márgenes de los SAPIs se pueden observar macrófagos que contienen un material azul-gris no birrefringente en el citoplasma (probablemente adyuvante vacunal). La observación de este material puede ayudar a orientar el diagnóstico, pero solo se encuentra en una pequeña proporción de los casos¹⁰ Es frecuente observar áreas de necrosis con neutrófilos, que pueden llevar a cavitación tanto central como multifocal. También es frecuente observar un infiltrado inflamatorio linfocítico reactivo tanto en los márgenes como en la masa neoplásica, que puede llegar a ser grave. La intensidad de este infiltrado no se ha visto correlacionada con el grado de diferenciación celular^11,14. En este caso clínico no se observó el material extraño pero sí la necrosis y la inflamación.

Los SAPIs pueden tener origen fibroblástico, miofibroblástico, mioblástico, condroblástico, osteoblástico y/o histiocítico. En muchos casos la desdiferenciación de las células neoplásicas impide determinar el tipo de células de origen y se requiere de técnicas inmunohistoquímicas o tinciones especiales. Por ejemplo, la tinción con hematoxilina ácida fosfotúngstica (PTAH) resalta las estriaciones del músculo esquelético. Sin embargo, el método que permite una mejor diferenciación es la inmunohistoquímica. Todos los SAPIs son positivos a vimentina debido a su origen mesenquimal. Para confirmar el inmunofenotipo de sarcoma, se pueden realizar inmunohistoquímicas para actina de músculo liso (positiva para miofibroblastos), desmina (positiva en miofibroblastos y rabdomioblastos), S100 (positivo en condrocitos), osteocalcina y osteonectina (positivas en osteoblastos), CD45 y CD18 (positivos en histiocitos). En cuanto a las células gigantes multinucleadas, el inmunofenotipo es variable, pero siempre idéntico a la población neoplásica, mientras que las células gigantes multinucleadas reactivas tan solo expresan los antígenos CD45 y CD18 como dicta su origen histiocítico¹¹.

La gradación histológica permite hacer predicciones sobre el pronóstico y evolución de las neoplasias en animales. Desafortunadamente, no existen criterios claros de gradar este tipo de tumores, por lo que el consejo general es que no se categoricen hasta que nuevos estudios proporcionen más información con estudios de carácter prospectivo¹⁵. Se ha propuesto una clasificación de sarcomas de tejidos blandos para gatos¹⁶. Sin embargo, este estudio no diferencia si los sarcomas son de aparición espontanea o debidos a una inyección, por lo que no se puede aplicar ya que el comportamiento biológico de ambos puede ser muy distinto. Por último, un estudio ha evaluado diferentes criterios utilizados con anterioridad para gradar SAPIs. Sus resultados descartan el valor pronóstico de diversos parámetros, como expresión de enzimas remodeladoras de la matriz extracelular, tamaño de los márgenes quirúrgicos, índice de proliferación usando Ki-67, porcentaje de necrosis y diferenciación celular. Sin embargo, si se encontraron parámetros que pueden valorar la probabilidad de recurrencia y tiempo de supervivencia: el tamaño de la masa (más de 3.75 cm de diámetro mayor de la masa fijada en formaldehído) y el contaje mitótico (superior a 20 figuras en 10 campos a 400x, 2.37 mm²)¹⁷. Utilizando estos criterios, el sarcoma de este caso tendría un peor pronóstico. Sin embargo, el paciente no ha presentado recurrencia de la neoplasia hasta la fecha, tres meses después de la primera intervención.

Los SAPIs emplean gelatinasas para remodelar la matriz extracelular y facilitar la invasión de las células neoplásicas a través de las fibras de colágeno, incluyendo las metaloproteinasas de matriz 2 (MMP-2) y 9 (MMP-9). Junto a la expresión alterada de estos enzimas, los SAPIs suelen presentar mutaciones también en los inhibidores tisulares de las metaloproteinasas de matriz (TIMP), especialmente en TIMP-2, que inhibe MMP-2 y MMP-9. La importancia fisiológica y patológica de la expresión alterada de este conjunto de enzimas se ha estudiado con anterioridad en este y otros tumores^18-20 No obstante los estudios más recientes no han conseguido establecer una relación directa entre la expresión de estas enzimas y el pronóstico de los SAPIs¹⁷. Tampoco parecen ser buenos objetivos para el desarrollo de tratamientos, por lo menos hasta que se entienda mejor su función durante el desarrollo de las neoplasias^17,21.

A pesar de estudios exhaustivos para conocer la patogénesis de los SAPIs, no se ha conseguido explicar la relación causal directa con la inyección. La hipótesis más aceptada es que la inflamación crónica local provoca una serie de transformaciones malignas en las células mesenquimales, pero se desconoce el mecanismo exacto²². Esta hipótesis se ve reforzada por la presencia de áreas centrales de necrosis con células inflamatorias y el hallazgo ocasional de macrófagos y células gigantes multinucleadas con material fagocitado consistente con adyuvantes vacunales^3,4,14. Se ha calculado que uno de cada 35 o 40 reacciones inflamatorias se desarrolla en SAPI y se sabe qué factores como la carga de antígeno pueden influir en su desarrollo^2,5,23. Se ha demostrado que existe un riesgo más elevado de desarrollarlos si la inflamación local perdura a los 4 meses⁶.

Se sabe que la sobreexpresión de factores de crecimiento y citoquinas juegan un papel importante². Un estudio ha demostrado la expresión de ciclooxigenasa 2 (COX-2) en SAPIs y que además su expresión está correlacionada con el nivel de inflamación²⁴. Esto es interesante ya que COX-2 se ha relacionado con anterioridad con proliferación e invasión tumoral, inhibición de apoptosis y angiogenesis²⁵. También se ha observado alta expresión del factor nuclear kappa B (NF-kB) en SAPIs y su inhibición ha detenido el crecimiento de células de SAPIs²⁶. Otras citoquinas pueden participar en la diferenciación de los tipos de SAPIs. Por ejemplo, el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) y el factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos dirigen la diferenciación miofibroblástica¹⁴.

El hecho de que tan solo algunos gatos desarrollen SAPIs sugiere una predisposición genética. Se ha identificado que algunos gatos afectados presentan mutaciones en el gen supresor de tumores p53²⁷. La relación entre mutaciones en el gen p53 y la predisposición a desarrollar SAPIs aún no está clara, pero algunos estudios han demostrado una fuerte asociación entre los dos²⁸.

Al principio, solo se identificaron las vacunas de rabia y leucemia felina como factores de riesgo para el desarrollo de SAPIs, pero con el tiempo se han incluido otras vacunas, fármacos de larga duración (especialmente corticoesteroides), antibióticos, cisplatino, meloxicam o incluso material farmacológicamente inactivo como suturas, esponjas quirúrgicas o chips, independientemente del fabricante^2,5,11,23. Esto sugiere que cualquier estímulo inflamatoria podría, teóricamente, desencadenar un SAPI por la proliferación descontrolada de fibroblastos y miofibroblastos.

Debido a ser originados en respuestas inflamatorias se ha sugerido que las vacunas que contienen adyuvantes son especialmente proclives para el desarrollo de estos sarcomas. Los adyuvantes son necesarios para fomentar la reacción inflamatoria en el lugar de la inyección con el uso de vacunas inactivadas. Trazas de adyuvantes se pueden observar histológica o ultraestructuralmente en algunos SAPIs^2,11. Sin embargo, también se pueden dar en vacunas vivas o recombinantes que no contiene dichos adyuvantes^5,23. Por lo tanto, aunque la asociación entre los adyuvantes y una inflamación tisular más pronunciada está bien establecida, la asociación entre esta inflamación y la formación de tumores es más difícil de demostrar y no se ha establecido una relación directa clara entre este incremento de inflamación y el desarrollo de SAPIs^22,23.

Tampoco se ha observado la participación directa de virus felinos en el desarrollo de los SAPIs, incluyendo virus de inmunodeficiencia felina, virus de leucemia felina, papilomavirus, poliomavirus o herpesvirus²⁹.

El plan de tratamiento debería incluir estadiaje y planificación cuidadosa de la intervención quirúrgica, ya que una escisión total es crucial. El principal tratamiento, aunque complicado, es la resección quirúrgica escisional con márgenes muy amplios (al menos 3 cm, preferiblemente 5 cm), lo cual puede requerir escapulectomía parcial o escisión de la musculatura epiaxial y procesos vertebrales dorsales. Estas resecciones agresivas están relacionadas con periodos libre de tumor más extendidos y tiempos de supervivencia mayores^10,30,31. Tras la escisión, es necesario la evaluación histopatológica para confirmar la escisión completa del tumor. También es importante informar correctamente al tutor de las posibles complicaciones posquirúrgicas, especialmente las dehiscencias, que requieren de una segunda reintervención quirúrgica.

Incluso una resección quirúrgica bien realizada puede ser insuficiente, con recurrencias de hasta el 70 %. En función del estado clínico del paciente y tras realizar pruebas complementarias de imagen y análisis de sangre y orina, se pueden implementar otros tratamientos³¹. Se ha demostrado en diversos estudios que la radioterapia preoperatoria puede disminuir el sembrado metastático durante la cirugía y su aplicación después de la resección aumenta el intervalo libre de enfermedad así como la supervivencia^3,31. Además, el tamaño de la masa y el tiempo entre la cirugía y el comienzo de la radioterapia son críticos para su eficacia³². Sin embargo, los efectos negativos tanto a corto plazo como a largo plazo de la radioterapia deben considerarse antes de administrar este tratamiento, incluyendo cambios dermatológicos y problemas gastrotintestinales³¹. La administración de doxorrubicina en intervalos de 3 semanas ha resultado en periodos de remisión más largos en gatos tratados con cirugía y radioterapia³³. También se han observado resultados favorables a su administración tras cirugía sin radioterapia. Sin embargo, debido a su baja biodistribución y su alta toxicidad, debe administrarse con cautela y evitar tratar pacientes con fallo renal crónico, anemia hemolítica, anemia inmunomediada u otras alteraciones de la médula ósea³¹. La eficacia de otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento de los SAPIs sigue siendo dudosa y se necesitan más estudios para confirmar su utilidad³¹.

Además de los tratamientos más tradicionales, diversos estudios se han centrado en descubrir nuevas maneras de tratar y evitar la recidiva de SAPIs. Estudios preliminares demuestran estabilización del tumor durante 2 meses en gatos tratados con ciertos inhibidores de la tirosina quinasa^12,34, pero otros fármacos con esta función no han demostrado resultados que demuestren eficacia³¹. Se ha demostrado la eficacia del uso de nanopartículas de oro conjugadas con doxorrubicina como tratamiento único de los SAPIs en modelos experimentales³⁵. También se han desarrollado nuevos tratamientos que aún están en fase experimental, como técnicas de terapia génica inmunoestimuladora para la transferencia de factores estimulantes de granulocitos, IL-2 o IFN-γ^3,36,37. Diversos estudios centrados en la transferencias de genes de citoquinas han demostrado reducción en las tasas de recurrencia. Entre ellos destaca el uso de virus recombinante de viruela aviar (pox) que expresa IL-2 junto a la cirugía y radioterapia, ha resultado en uno de los intervalos libres de enfermedad más largos hasta la fecha³⁸.

Aunque la vacunación continuará siendo indispensable para mejorar la salud general de los gatos, ser conscientes del riesgo de desarrollo de SAPIs es fundamental para evitar casos de gravedad. Debido a su frecuencia y origen iatrogénico, se han realizado esfuerzos para intentar evaluar pautas y recomendaciones para prevenirlos. Algunas recomendaciones frecuentes son la distribución de inyecciones en diversas partes del cuerpo, utilizar vacunas menos inflamatorias, limitar la vacunación a animales en riesgo o incluso no vacunar³⁹. Evitar la región interescapular como zona para la inyección de vacunas es una opinión compartida por diferentes asociaciones veterinarias^1,3,40. En concreto, se recomienda utilizar zonas distales para la inyección, por debajo de la rodilla y el codo o incluso la cola, lo que facilita el tratamiento de posibles SAPIs futuros mediante la amputación^2,3. La monitorización posinyección es también clave. El ligar de inyección debe ser anotado y los veterinarios deben advertir a los tutores para que presten atención a posibles masas o hinchazones en la zona inyectada para una detección temprana de SAPIs. Cualquier masa subcutánea en gato debe ser correctamente diagnosticada e intervenida. Para facilitar el trabajo de monitoreo, se puede recomendar a los tutores seguir la regla del 3-2-1: cualquier masa debe biopsiarse para examen histopatológico si sigue presente tres meses tras la inyección, si crece hasta más de dos centímetros o si está aumentando de tamaño un mes después de la inyección^2,3,40.

En cuanto a la prevención de inflamación desmesurada en los sitios de inyección, se pueden seguir diversas recomendaciones. Se deben evitar las inyecciones intramusculares en gatos, debido a que los SAPIs intramusculares son más difíciles de detectar. También se debe utilizar medicación oral o intravenosa siempre que sea posible. Especialmente se debe evitar el uso de substancias irritantes de larga duración, como los glucocorticoides. Algunas medidas que se ha demostrado que no presentan un aumento del riesgo son el tamaño de la aguja y la jeringa, la velocidad de inyección y si se aplica presión en la zona tras la inyección. Sin embargo, si se ha visto que las vacunas frías presentan un riesgo mayor, por lo que se recomienda utilizarlas después de que se encuentren a temperatura ambiente^2,5.

Una de las recomendaciones más frecuentes consiste en evitar el uso de vacunas con adyuvantes y es compartida por muchos profesionales y se incluyen en las guías de organismos internacionales^1,3. Sin embargo, se ha puesto en duda que la evidencia científica apoye estas decisiones³⁹. Lo que si nos certifican los estudios hasta la fecha es que las vacunas inyectables pueden causar SAPIs, que las vacunas con adyuvantes causan más inflamación que las que no los contienen y que la inflamación puede contribuir al desarrollo de SAPIs^2,5,22,23. No obstante, no se ha conseguido establecer una relación directa entre las vacunas con adyuvantes y el desarrollo de SAPIs^5,23,39.

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