Cardiotoxicidad por antraciclinas

Las antraciclinas son drogas quimioterápicas de amplio uso en el tratamiento del cáncer tanto en humanos como animales. Una de las limitaciones principales de su uso radica en la cardiotoxicidad que sufren los pacientes con dosis acumuladas que pueden ocasionar la muerte. En los últimos años se han conocido nuevos mecanismos de cardiotoxicidad y estrategias de prevención que podrían ser aplicadas en el futuro a la medicina veterinaria.

Las antraciclinas tienen varios modos de acción para interferir con la replicación de las células cancerosas que proliferan rápidamente. Al intercalarse con pares de bases de ADN y estabilizar el complejo Topoisomerasa (Top) 2α después de la escisión del ADN, aumentan las rupturas del ADN y previenen la síntesis de ADN y ARN. La comprensión mecanicista de la lesión de cardiomiocitos de antraciclina se ha centrado en el aumento de la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la focalización de Top 2β en cardiomiocitos.

La acumulación de hierro dentro de las mitocondrias se asocia con ciclos redox inútiles y una mayor producción de ROS. La producción de ROS es dañina, pero no se sabe hasta qué punto es causa o consecuencia de la lesión celular mediada por antraciclinas. Se cree ahora que la inhibición de Top 2β, que es activo en células inactivas no proliferativas, incluidos los cardiomiocitos, es el mediador clave de la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas.

La inhibición de la antraciclina Top 2β en los cardiomiocitos provoca roturas del ADN bicatenario. Esto es necesario para la activación de la vía de muerte celular apoptótica mediada por el gen p53 e interfiere con la biogénesis mitocondrial. Los fibroblastos embrionarios de ratones con la deleción Top 2β son resistentes a la toxicidad por doxorrubicina y los ratones knockout condicional con la deleción cardíaca Top 2β muestran menos roturas de doble cadena, ninguna disminución en la FEVI y menos disfunción mitocondrial después del tratamiento con doxorrubicina^3,4,8,9.

Los factores de riesgo conocidos hasta el momento son la dosis acumulada recibida por el paciente y la raza. Las dosis acumuladas superiores a 180-240 mg/m² se asocian con mayor aparición de cardiotoxicidad en humanos y animales. Aunque la cardiotoxicidad en perros es poco común en dosis acumuladas <240 mg/m², la mayoría de las instituciones rara vez superan los 180 mg/m².

Las razas grandes (Boxers, Doberman Pinschers, Gran Danés, Golden Retrivers, Terranova ) y el Cocker Spaniel suelen ser más propensas de desarrollar cardiomiopatía dilatada, por lo tanto también más susceptibles de cardiotoxicidad por doxorrubicina. La velocidad de infusión de doxorrubicina podría ser otro factor de riesgo, pero en un trabajo la administración de DOX durante un período de 1 hora resultó en una menor incidencia de anomalías en el electrocardiograma (12%) en comparación con una población histórica de perros que recibieron el fármaco durante un período de 10 minutos (17,7%).

En este estudio, el 63% de las anomalías del ECG fueron contracciones ventriculares prematuras (VPC), que por lo general no requirieron tratamiento médico, mientras que 2 y 3 perros desarrollaron arritmias de grado II y III, respectivamente. Estas anomalías se observaron durante el curso del tratamiento (5,3%) y de 94 a 1339 días después del tratamiento (6,7%). Sin embargo, no se describió el efecto de una infusión de 1 hora sobre el desarrollo de cardiotoxicidad clínica (insuficiencia cardíaca congestiva u otros signos clínicos). Teniendo en cuenta estos antecedentes podría recomendarse administrarla como una infusión corta de 10 a 15 minutos en pacientes de razas pequeñas o como una infusión más larga de 1 hora, si los perros se consideraban razas de alto riesgo para DCM^10,13.

Las distintas definiciones de cardiotoxicidad derivadas del tratamiento antineoplásico se basan en el grado de compromiso de la función ventricular izquierda. El ecocardiograma es una técnica de ultrasonografía con la cual se logra evaluar en tiempo real muchas condiciones, dentro de las que se encuentran la movilidad global del miocardio (disfunción sistólica y diastólica), derrames pericárdicos, alteraciones valvulares y cuantificar la fracción de eyección, siendo recomendado por varias asociaciones americanas como American College of Cardiology, American Heart Association y American Society of Echocardiography para monitorizar pacientes que se encuentran en tratamiento con antracíclicos (ver imagen). Así, se puede definir cardiotoxicidad en base al deterioro de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo en diferentes grados:

• Grado I: reducción de la fracción de eyección del 10% al 20% con respecto a la basal.
• Grado II: reducción mayor del 20% o caída por debajo de lo normal (< 55%).
• Grado III: aparición de síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva

Estas definiciones de cardiotoxicidad son extrapoladas de medicina humana y actualmente no existen criterios de consenso para medicina veterinaria. Por otro lado además, aunque la fracción de eyección aportada por el ecocardiograma es muy utilizada, es de recordar que no es un parámetro muy sensible para detectar alteraciones tempranas en la función miocárdica, y ahora se reconoce que los índices diastólicos representan un signo temprano de la disfunción del VI en pacientes con cáncer, por lo que la evaluación del patrón del flujo diastólico mitral, el índice E/A (velocidad protodiastólica/telediastólica), el tiempo de desaceleración de la onda E, el tiempo de relajación isovolumétrica, pueden servir para detectar cambios diastólicos del ventrículo izquierdo.

El Doppler tisular del anillo mitral lateral del VI tiene un reconocido papel pronóstico y, en combinación con el Doppler pulsado del llenado de la válvula mitral, suministra una información adecuada acerca de las presiones de llenado del ventrículo izquierdo. En un estudio piloto en perros sugieren que la monitorización de la función diastólica del ventrículo izquierdo por Doppler tisular podría ser útil como herramienta para detectar signos cardiotóxicos en perros tratados con doxorrubicina^9,10.

La ecocardiografía por seguimiento de marcas, o speckle tracking, bidimensional ha surgido recientemente como una técnica novedosa para la evaluación objetiva y cuantitativa de la función miocárdica general y regional, de manera independiente del ángulo de insonación miocárdica¹⁴. Los datos de deformación miocárdica (strain) se obtienen mediante una medición automática, fotograma a fotograma, de la distancia entre dos puntos de cada segmento del VI durante el ciclo cardiaco, en tres dimensiones (radial, circunferencial y longitudinal). Esta técnica parece ser prometedora para el diagnóstico precoz de la cardiotoxicidad por doxorrubicina en humanos y podría ser aplicada también para animales^12,13,14,15

Biomarcadores

Troponinas

Las troponinas (Tn) son proteínas asociadas al músculo que regulan la interacción, mediada por calcio, entre la actina y miosina. Las troponinas constan de tres proteínas distintas: I, C y T. La troponina C (TnC) se encuentra en el músculo cardiaco y esquelético, siendo exactamente igual en ambos, por lo que su valor diagnóstico para las lesiones miocárdicas es nulo.

El límite de detección fue de 0,2 ng / mL y se consideró cTnI anormal cuando excedió los 0,2 ng / mL. La troponina I (cTnI ) sérica puede ser un marcador sensible para la detección de cardiotoxicidad en perros tratados con doxorrubicina. Se detectó un aumento en los niveles de cTnI antes de los cambios en el valor ecocardiográfico bidimensional. La cTnI sérica puede ser un marcador sensible para la detección de cardiotoxicidad en perros tratados con doxorrubicina^15,16

Péptido natriurético

El péptido natriurético tipo B (NT-proBNP) es un marcador pronóstico poderoso para pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva que presenten disnea. La prueba de NT-proBNP busca establecer si el paciente tiene y en qué niveles la proteína NT-proBNP, que el corazón libera cuando la pared cardíaca del ventrículo se estira debido a las dificultades para bombear sangre.

Esta determinación de laboratorio es de utilidad para diferenciar disnea de origen cardiaco de respiratorio tanto en perros como en gatos y se consideró anormal cuando su concentración sérica supera los 445 pmol / L. Esta prueba podría ayudar al diagnóstico de cardiotoxicidad por antraciclinas en combinación con otros métodos^16,17,18.

Dexraxozano

El dexrazoxano (DZR) es un fármaco cardioprotector que se utiliza para reducir el riesgo de cardiotoxicidad en pacientes humanos y es el único aprobado hasta el momento por la FDA. Se ha utilizado con éxito para reducir la toxicidad cardíaca en pacientes que reciben quimioterapia para el cáncer basada en antraciclinas.

También se utiliza en humanos y animales para la extravasación de la quimioterapia minimizando la necrosis tisular generada por las antraciclinas. Se cree que el fármaco reduce los efectos cardiotóxicos y necrotoxicos de las antraciclinas al unirse al hierro libre y unido, reduciendo así la formación de complejos antraciclina-hierro y la posterior generación de especies reactivas de oxígeno que son tóxicas para el tejido cardíaco circundante.

El dexrazoxano mejora la cardiotoxicidad inducida por doxorrubicina (DOX) en animales y se recomienda como cardioprotector en pacientes que reciben dosis acumulativas de DOX superiores a 200 mg/m². Se recomienda una relación de dosis de DZR: DOX de 10:1 en base a estudios en pacientes que recibieron 50 mg/m² de doxorrubicina^7,18,19.

Encapsulación liposomal

Los fármacos antitumorales como la doxorrubicina se han encapsulado en liposomas como un medio para mejorar la actividad y reducir la toxicidad. La presentación encapsulada en liposomas parece ser una estrategia efectiva para minimizar la cardiotoxicidad en humanos y animales. En un estudio realizado en perros beagles se tuvo como objetivo determinar si la doxorrubicina encapsulada en liposomas administrada de forma crónica sería menos tóxica que el fármaco libre.

La encapsulación liposomal de doxorrubicina disminuyó los efectos cardíacos (vacuolización y perdida miofibrilar) y otros efectos tóxicos (mielosupresión) provocados por la doxorrubicina libre. Por lo tanto, parece ser una estrategia prometedora, aunque puede ser limitante por su mayor costo para el propietario^21,22.

Carvedilol

Además de utilizarse para tratar la hipertensión arterial esencial y la insuficiencia cardíaca congestiva en humanos, tiene efectos antioxidantes, por lo que podría ser un compuesto cardioprotector en los individuos con alto riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva. En un estudio previo se sugirió que su uso como profilaxis en los pacientes que reciben doxorrubicina se asociaría con menor tasa de cardiotoxicidad, por lo que se podrían administrar dosis mayores del quimioterápico. En un estudio piloto en animales se usó para la prevención de la cardiotoxicidad por doxorrubicina mejorando los índices diastólicos. Se necesitan más estudios para valorar la verdadera eficacia en la cardiotoxicidad por antracilinas en animales^23,24,25

Resveratrol

El compuesto natural polifenólico resveratrol y sus análogos protegen contra la toxicidad cardiovascular inducida por el tratamiento del cáncer. También se ha demostrado que poseen importantes propiedades anticancerígenas por sí mismas, y para mejorar el efecto anticanceroso de otros tratamientos contra el cáncer. Por lo tanto, son una promesa significativa para proteger el sistema cardiovascular y combatir el cáncer al mismo tiempo. En un estudio in vitro se ha demostrado la eficacia anticancerígena del resveratrol para inhibir el crecimiento de células neoplásicas del hemangiosarcoma canino^26,27,28.

La cardiotoxicidad por antraciclinas es un síndrome muy frecuente y conocido en personas que reciben tratamiento por cáncer con antracilinas pero no del todo claro para pacientes veterinarios. Los conocimientos moleculares sobre la fisiopatología han logrado numerosos avances en medicina humana en los últimos años. La evidencia existente en cuanto a la fisiopatología y la eficacia de ciertas drogas es escasa por el momento para medicina veterinaria. La falta de evidencias no permite actualmente elaborar un consenso sobre el diagnóstico y tratamiento en los animales domésticos.

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