Interacciones farmacológicas en anestesia veterinaria

Los eventos fisiológicos y metabólicos derivados de las interacciones farmacológicas en anestesiología veterinaria y humana pueden acarrear fenómenos bioquímicos y físicos que influyen de forma directa o indirecta sobre la respuesta terapéutica en los pacientes sometidos a esquemas anestesiológicos de diferente índole para la realización de procedimientos, sean diagnósticos o terapéuticos.

En la práctica anestesiológica, por definición, se pretende alcanzar la inconciencia, la analgesia y la relajación muscular, por lo tanto, para alcanzar un plano anestésico adecuado se requiere de la actividad simultánea de diferentes moléculas en un mismo espacio de tiempo en un mismo sujeto.

La realización de combinaciones farmacológicas de moléculas con diferente actividad intrínseca durante la realización de una anestesia puede conllevar a la presentación de fenómenos aditivos tales como los efectos sinérgicos, o por el contrario efectos antagónicos, entre las moléculas administradas de forma concomitante.

Para poder identificar los diferentes tipos de interacciones farmacológicas y predecir los efectos benéficos o deletéreos de la mezcla de diferentes sustancias en un mismo contenedor o sobre un paciente de forma independiente se precisa del conocimiento del modelo farmacocinético y farmacodinámico de cada sustancia suministrada.

Estas interacciones pueden ser realizadas a propósito, o pueden ser accidentales, así que es esencial estar conscientes de su existencia para poderlas utilizar a nuestra ventaja y para evitar efectos no deseados o peligrosos.

Los tipos de interacciones farmacológicas se clasifican en reacciones farmacéuticas, reacciones farmacocinéticas y reacciones farmacodinámicas.

1- Reacciones de interacción farmacéutica

Este tipo de reacciones se caracteriza por las diferencias químicas y físicas entre las moléculas en una mezcla, y del mismo modo, los cambios organolépticos que puede sufrir una sustancia dentro de un contenedor con un material particular que pueda desencadenar alteraciones estructurales de la molécula. Estas reacciones, pueden alterar la estabilidad y compatibilidad de los fármacos preparados en la mezcla. Los efectos que pueden padecer los pacientes varían desde la presencia de microtrombos o émbolos por las consecuencias de la reacción física, pero también una falta de eficacia (en caso de inactivación) o secuestro del fármaco, hasta la toxicidad¹.

Las principales reacciones farmacéuticas se caracterizan por las incompatibilidades del pH de dos o más fármacos mezclados en una misma solución, provocando la inhibición total o parcial de la actividad de las moléculas. Las reacciones de precipitación, macro o microscópicas, se presentan entre sustancias con rangos amplios entre sus pH. Un ejemplo es una mezcla de meperidina (pH de 3.5) con tiopental (pH de 10.8), que desencadena reacciones de oxidación o hidrolisis. Estas pueden ocurrir antes de la administración de la mezcla, pero también pueden ocurrir posteriormente a su administración, en la circulación sistémica. Esta interacción está a la base del mecanismo de acción de la protamina, el antídoto que inactiva la heparina².

Ciertos materiales de fabricación de los contenedores, como las jeringas, pueden generar reacciones farmacológicas de tipo físico-químico, tal como ocurre con el diazepam, ya que este puede ser absorbido previamente por materiales a base de polivinilcloruro (PVC), polipropileno o polietileno. Esta reacción puede afectar el resultado final de respuesta farmacológica en el paciente con disminución en los efectos clínicos deseados. Se ha demostrado que el almacenamiento del diazepam por 24 horas en estos contenedores puede causar la absorción hasta de un 70 % de la molécula por causa del material. De la misma manera sucede con la atropina que al ser almacenada en PVC durante 1 día pierde hasta el 52 % de su acción farmacológica^1,2.

La mezcla de remifentanilo y propofol es un preparado de uso común en anestesiología tanto humana como veterinaria. En este caso la estabilidad de la unión de estos dos fármacos está determinada por el tiempo en que se encuentren preparadas en la misma emulsión, en dónde la interacción sostenida de sus pH puede causar la ionización parcial de uno o de los dos fármacos y la consecuente reducción en su efecto³.

En medicina humana está reportado que la administración de propofol ocasiona una reacción dolorosa al ser inyectado en una vena periférica. Esta sensación nociceptiva se origina a partir de la activación de los canales de quinina y calicreína, causando el aumento en la síntesis de bradicininas a partir de este tipo de interacciones farmacológicas. Este efecto doloroso en el paciente puede ser controlado con la adición de lidocaína al propofol, sin embargo, la lidocaína puede causar un aumento en el diámetro de las vesículas lipídicas del agente inductor, con un incremento posterior del riesgo de tromboembolismo pulmonar superior al de la administración del propofol como única sustancia³. En medicina veterinaria de momento no hay evidencia que el propofol cause dolor a la inyección, con la excepción de una formulación transparente y clara de propofol, que se retiró del mercado hace unos años⁴.

La mezcla de iones como calcio y magnesio en soluciones con aniones como carbonatos, fosfatos y bicarbonato, puede ocasionar la formación de microtrombos una vez inyectados en el sistema circulatorio, un ejemplo es la administración de bicarbonato de sodio con la solución de Hartmann o Ringer Lactato. En cuanto al uso de sangre entera o concentrado de glóbulos rojos, estos productos tampoco deberían ser administrados de manera conjunta con esos cristaloides, ya que la presencia de iones de calcio en esta solución mezclados con el citrato, presente en las bolsas de transfusión como anticoagulante, puede causar la precipitación de calcio citrato y causar la formación de coágulos¹.

A pesar de lo anterior, una mezcla de bicarbonato de sodio conjuntamente con los anestésicos locales, con excepción de la ropivacaína, logra alcalinizar la mezcla y por tanto lograr un menor efecto irritante cuando se administra un anestésico local, como puede ser por vía intra pleural^1,2.

Los agentes halogenados también presentan reacciones de tipo farmacológico: un estudio en ratas demostró que la reacción del sevoflurano y su interacción con adsorbentes de dióxido de carbono que contengan hidróxido de bario, producen como resultado una sustancia conocida como el compuesto A. Este está compuesto por haloalcanos que se forman por un fenómeno químico caracterizado por la sustitución de átomos de hidrógeno por átomos de halógeno (flúor, cloro, bromo, yodo) y que a su vez causan nefrotoxicidad en esta especie. Esto sucede particularmente cuando el sevoflurano se suministra en altas concentraciones con un bajo flujo de gas fresco¹.

La crema EMLA, un preparado de anestésicos locales por uso tópico, se define “eutéctica” por su presentación homogénea donde dos moléculas al estado sólido forman un fluido si se juntan. Esta mezcla de prilocaína y lidocaína, altamente lipofílica, se caracteriza por presentar temperatura de fusión inferior a 18 grados centígrados, o sea más baja en la mezcla, comparada con la que posee cada uno de los fármacos de manera individual. Esta característica permite que la emulsión, a temperatura ambiente, sea estable y mantenga alta concentración de ambos anestésicos locales¹.

2- Reacciones de interacción farmacocinética

Estas reacciones son las que con mayor frecuencia causan efectos adversos en los pacientes anestesiados y son el resultado de modificaciones en la absorción, distribución, metabolismo y excreción de los fármacos, con el resultante incremento o disminución de los efectos farmacológicos de las sustancias administradas.

Absorción

La absorción es la acción del paso de una sustancia farmacológica desde su lugar de administración hasta la circulación. En el caso de la administración de fármacos por la vía enteral, esta fase puede ser alterada por el estado fisiológico de cada paciente al momento del suministro del fármaco, ya que factores como el tiempo de vaciamiento gástrico y la motilidad intestinal alteran los tiempos de absorción y por tanto el inicio de la acción farmacológica. Por otra parte, el tiempo de absorción puede ser aumentado por la acción de sustancias que inhiban el pasaje de un fármaco desde su ruta de administración hasta la circulación sistémica, como es el caso de la administración subcutánea o intramuscular de lidocaína con epinefrina, dónde la segunda induce vasoconstricción y esto causa un aumento del tiempo de absorción del anestésico local^1,2.

En el caso de los anestésicos administrados por vía inhalatoria, la administración de óxido nitroso como parte de la mezcla de gas fresco, puede aumentar la captación alveolar de otros gases o vapores administrados al mismo tiempo, acelerando su tasa de concentración. Esto es conocido como el efecto del “segundo gas”^1,2.

Como se ha mencionado en el párrafo anterior, el bicarbonato de sodio mezclado con anestésicos locales no solo disminuye la sensación de dolor si no que, al cambiar el pH, favorece la absorción y por tanto disminuye el tiempo para su inicio de acción^1,2.

Otro ejemplo donde la absorción de una sustancia puede estar afectada por la anestesia general se encuentra en medicina humana, donde la concentración plasmática y el efecto del paracetamol administrado por vía oral después de una anestesia es menor comparado con la misma administración sin anestesia. Esto parece ser debido a una disminución en el vaciado gástrico resultante de la administración de fármacos anestésicos⁵.

Distribución

La distribución de los fármacos a través del cuerpo es dependiente de múltiples factores, como la calidad del flujo sanguíneo a nivel tisular, tasa de liposolubilidad y grado de unión a proteínas plasmáticas.

En el caso de los anestésicos generales, ya sean inyectables o halogenados, ambos generan cambios hemodinámicos que confluyen en la disminución de la perfusión tisular. Esto se debe a que el flujo sanguíneo puede ser derivado y distanciado de la circulación esplácnica, lo cual resultará en un compromiso en la oferta de oxígeno y por tanto su consumo, afectando directamente órganos sensibles a los cambios de perfusión. Es el caso del riñón, con los consecuentes riesgos de nefrotoxicidad derivados de la hipoxia del parénquima, que puede presentarse en pacientes sometidos a anestesia general y que posteriormente reciban por ejemplo antibióticos aminoglucósidos, o antinflamatorios no esteroideos (AINEs)².

En cuanto a la unión a proteínas plasmáticas, la albúmina y la alfa glicoproteína ácida deben idealmente encontrarse en concentraciones óptimas al momento de someter a un paciente a la anestesia, ya que, en casos de disminución en sus valores fisiológicos, la distribución de los fármacos será errática. Los fármacos, al no tener posibilidad de unión suficiente con estas proteínas, presentarán una mayor fracción libre, desencadenando potencial para sobredosificación y toxicidad. Esto pasa con mayor probabilidad para sustancias con alto porcentaje de unión a proteínas plasmáticas, como el propofol con un 98 %, la bupivacaína con un 95 %, la acepromacina del 99 % o el fentanilo con 85 %, que pueden provocar incluso la muerte de los pacientes por sobredosificación^2,5.

Los agonistas alfa 2 adrenérgicos, como la medetomidina y dexmedetomidina, son de los fármacos utilizados con más frecuencia en la fase de premedicación anestésica en pequeños animales. Estos fármacos causan disminución del aclaramiento sistémico de los alquifenoles, como es el caso del propofol, ocasionando un aumento en la permanencia del hipnótico a nivel plasmático en los pacientes que han sido inducidos y mantenidos en anestesia con técnicas de anestesia total intravenosa, situación que puede incluso empeorar, si los animales están con sobrepeso u obesos³.

En el caso del uso de hipnoanalgésicos como el fentanilo y sus derivados, en combinación con hipnóticos como el propofol, se puede reducir el volumen de distribución (Vd) del opioide hasta un 41 %, mientras que la farmacocinética del propofol se mantiene estable. Esta alteración se observa después de la administración de bolos de propofol, mientras que, con su infusión continua, esto no está reportado³.

Metabolismo y eliminación

La biotransformación y reacciones metabólicas de fase I y fase II de los fármacos son realizadas a partir del sistema enzimático microsomal citocromo P450 (CYP-450), siendo el mayor sistema catalítico dedicado a la degradación molecular de los fármacos. Por lo tanto, moléculas que incrementen o inhiban la actividad del complejo enzimático pueden influir en reacciones farmacocinéticas con los consecuentes efectos deletéreos sobre los pacientes; siendo los más comunes efectos de inhibición del CYP-450. Cuando las drogas son metabolizadas por el mismo grupo enzimático, ellas compiten entre sí por la unión al complejo de enzimas catabólicas, lo que ocasiona una disminución de la actividad de alguno de los fármacos administrados de forma conjunta. Un ejemplo es el suministro de propofol, que impide la biotransformación y aclaramiento plasmático de fármacos como el propanolol, si son administrados en la misma línea de tiempo^2,5. En la tabla 1 se resumen los fármacos que pueden inducir o inhibir la actividad del sistema CYP-450.

Dentro de las consecuencias más relevantes asociadas a la inhibición del sistema CYP-450 están la pérdida de la conciencia y la depresión respiratoria profunda, que puede empeorar si los pacientes reciben terapias simultáneas de fármacos depresores de este sistema. Del mismo modo está comprobado que la administración del midazolam disminuye la biotransformación hepática del propofol, aumentando su concentración en sangre hasta un 25 %^2,5.

En cuanto a la inducción de la actividad del sistema CYP-450, además de la potencial hepatotoxicidad de la administración de fármacos que incrementen la actividad enzimática de forma individual, esto puede empeorar cuando se realiza adicionalmente la administración de algunos anestésicos volátiles. Los inductores del CYP-450 pueden provocar mayor producción de metabolitos tóxicos para el hígado y para el riñón en relación a su coadministración con halotano e isoflurano, respectivamente^2,5.

En cuanto a la eliminación farmacológica, el principal sistema encargado es el renal, el cual puede ser notoriamente afectado por la nefrotoxicidad de las moléculas farmacológicas inalteradas o por sus metabolitos resultantes de la biotransformación causando injuria renal con el consecuente incremento de moléculas xenobióticas en el cuerpo, aumentando su potencial tóxico².

En cuanto a la eliminación de agentes halogenados, esta es dada por medio de la función respiratoria y la acción directa de vaciamiento del gas pulmonar, por tanto, cuando se realiza el uso concomitante de sustancias opioides agonistas puras o benzodiazepinas, la depresión respiratoria central disminuye la mecánica ventilatoria, con el consecuente aumento de las concentraciones de gases anestésicos en la circulación sistémica, incrementando la presencia del anestésico en el SNC².

En la Tabla 2 se muestran algunos fármacos de uso frecuente en medicina veterinaria y su riesgo asociado a la anestesia.

3. Reacciones de interacción farmacodinámica

Este tipo de interacciones se asocian a los efectos sinérgicos y antagónicos entre los fármacos, en dónde la actividad intrínseca y eficacia de un fármaco puede ser modificada mediante el uso de sustancias que potencien o inhiban su actividad, modificando la respuesta y su interacción con el receptor, dando lugar a cambios en la curva dosis respuesta entre cada uno de los fármacos suministrados a un paciente⁶.

Una interacción sinérgica es la potenciación de un efecto con la mezcla de dos o más moléculas que promuevan un mismo objetivo. Un ejemplo es la mezcla de dexmedetomidina, metadona, midazolam y propofol, durante la realización de una anestesia general, mientras que una interacción antagónica se caracteriza por el bloqueo de los efectos farmacológicos de una sustancia, un ejemplo de ello es el uso de atipamazol como antídoto de la dexmedetomidina².

A partir de las interacciones farmacodinámicas es posible predecir según el mecanismo de acción de cada sustancia que otra molécula podría incrementar su afinidad, actividad, potencia y eficacia, o inhibirlas. Por ejemplo, la administración conjunta de fármacos que actúen aumentando la concentración de un neurotransmisor como el ácido gamma amino butírico (GABA), propofol y midazolam, en dónde es posible reducir las dosis de cada uno de los fármacos para alcanzar niveles satisfactorios de depresión del SNC, situación que no se lograría de ser administrado cada fármaco de forma exclusiva para el mismo fin de producir depresión central. Por tanto, a partir de este tipo de interacciones, parte el concepto conocido como la “Anestesia balanceada”, en donde la intención de la mezcla de fármacos con particularidades afines logre integrar un esquema anestésico complejo, para favorecer la inconciencia, la relajación muscular, y la analgesia, limitando a su vez el potencial tóxico de cada fármaco por la reducción de las dosis de cada sustancia utilizada en el protocolo anestésico. En el caso del uso de analgésicos, una interacción farmacológica frecuente, es la administración de AINEs con opioides, en dónde se busca por medio de los diferentes mecanismos de acción de cada fármaco se promueva una disminución de los signos de dolor en un paciente a partir de la actividad intrínseca de cada sustancia analgésica empleada de forma concomitante. Esto se conoce como “analgesia multimodal”, ya que la mezcla de estos grupos de sustancias logran inhibir las vías fisiológicas del dolor a varios niveles (trasducción, transmisión, modulación, percepción)².

Otro ejemplo de las reacciones de interacción farmacodinámicas es la reducción de la concentración alveolar mínima de los anestésicos de uso inhalatorio, con la coadministración de fármacos opioides, fenotiazinas o agonistas alfa 2 adrenérgicos¹.

Las interacciones de tipo farmacodinámicas también han dado origen a conceptos y técnicas relevantes en la anestesia, como la neuroleptoanalgesia, la cual se caracteriza por la mezcla un agente neuroléptico (como lo son acepromacina o el haloperidol) con un fármaco opioide¹.

Por otra parte, también es útil saber que a raíz de este tipo de interacciones, en anestesia humana, se consolidó la técnica de la sedo-analgesia cooperativa, donde se realiza la mezcla de un agonista alfa 2 adrenérgico con un opioide, en dónde ambas drogas de diferentes familias y mecanismos de acción aportan tanto en la analgesia como en el grado de sedación a un paciente. De igual forma, la comprensión de las interacciones farmacodinámicas ha permitido que en los últimos años se desarrolle en medicina veterinaria el estudio de las técnicas de co-inducción anestésica, que buscan reducir la dosis efectiva final de los anestésicos intravenosos y alcanzar un plano anestésico que inhiba la fase de delirio y excitación involuntaria de un paciente cuando es usado un agente inductor de forma intravenosa, como en el caso de benzodiacepinas o fentanilo y propofol¹ o benzodiacepinas con alfaxalona².

Otra nueva técnica derivada de la anestesiología humana reciente es la conocida mezcla “ketofol”, que se basa en la mezcla farmacológica de ketamina con propofol, con relación 1:1, en relación con la dosis, esta mezcla, logra disminuir los efectos hemodinámicos y respiratorios negativos derivados del propofol, al igual que favorecer los efectos hipnóticos y de depresión de la corteza cerebral por medio del uso de la ketamina dentro del preparado¹. En los últimos años esta interacción sinérgica se ha comprobado también para la mezcla de ketamina y alfaxalona⁷.

Como se mencionó anteriormente a partir de las interacciones farmacodinámicas es posible revertir los efectos indeseables de una sustancia suministrada, con base en el antagonismo a nivel de receptores, así que la actividad intrínseca de un fármaco pueda ser bloqueada. Un ejemplo de ello es la acción que cumple el atipamezol para la reversión de los efectos de los alfa 2 agonistas (medetomidina y dexmedetomidina), en dónde los efectos de sedación causados a nivel central son bloqueados por el uso del atipamezol. Otro ejemplo común de antagonismo farmacológico es el efecto de la naloxona para el tratamiento de la depresión respiratoria (y otros efectos indeseados) causada por un opioide agonista puro, en dónde la naloxona compite por afinidad por los receptores, pero carece de actividad en los mismos. Es importante recordar que la naloxona revierte todos los efectos de los agonistas mu, incluso la analgesia, así que se tendrá que considerar esto en el manejo de los pacientes donde se utilice por necesidad. En el caso de la medicina humana se usa con frecuencia el flumacenilo como herramienta farmacológica para el control de las sobredosis con las benzodiacepinas, mientras en medicina veterinaria su uso está relacionado a una mejor calidad de la fase de recuperación o para evitar efecto paradójico. Por tanto, el uso de estas moléculas antagonistas disminuye la morbilidad y mortalidad de los pacientes humanos y veterinarios en múltiples escenarios⁶.

En la práctica anestesiológica de la actualidad tanto en medicina veterinaria como en medicina humana, se puede realizar la “Anestesia Intravenosa Parcial” (PIVA, Partial IntraVenous Anaesthesia en inglés) la cual se basa en las interacciones farmacodinámicas entre fármacos inhalatorios e intravenosos. La PIVA permite a través de esta sinergia realizar anestesias generales que proporcionan inconciencia, analgesia, inmovilidad y una mejor estabilidad hemodinámica comparada con técnicas solo inhalatorias o solo inyectables. Es por ello que conjuntamente al uso de los gases halogenados es frecuente encontrar infusiones de dexmedetomidina (0.5-2.0 mcg/kg/h), ketamina (2-20 mcg/kg/min), fentanilo (2-10 mcg/kg/h) o lidocaína (25-50 mcg/kg/min), con el objetivo de mantener las concentraciones plasmáticas de los diferentes fármacos usados de forma constante y estable durante un acto anestésico. Sin embargo, para ello se debe contar con equipos apropiados de titulación de alta precisión como bombas de infusión, bombas de perfusión o sistemas de “Infusión Controlada por Objetivo” (TCI, “Target Controlled Infusion” en inglés), al igual que se debe valorar con detenimiento el beneficio de la técnica en función del escenario clínico y la especie a la cual será aplicada la técnica¹.

Por último, las reacciones de interacción térmica son aquellas que surgen a nivel molecular entre los fármacos y el receptor, este tipo de interacción permite comprender los efectos afinidad y actividad intrínseca.

El coeficiente de afinidad (Ki) de las sustancias está determinado por la termodinámica, dónde existe una relación entre la masa molecular y la afinidad del receptor. En caso de los opioides entre menos masa necesite un opioide para desplazar a un agonista de un mismo receptor, mayor será la energía de desplazamiento y por lo tanto mayor afinidad. En la Tabla 3 se mencionan ejemplos de fármacos opioides y su Ki³.

En este caso, menor es el coeficiente de afinidad, mayor capacidad de desplazamiento frente al receptor opioide. Por ejemplo, la morfina, desplaza por afinidad a la metadona y esto explica que la fuerza termodinámica de la morfina es mayor comparada con la de los opioides anteriormente señalados, por lo tanto, a mayor masa, menor Ki y, por tanto, menor afinidad. Del mismo modo se puede ver que la buprenorfina posee mayor afinidad que otros opioides, pero carece de actividad intrínseca, con lo cual, a pesar de ser un agonista parcial, puede no alcanzar la misma eficacia comparada con un agonista puro³.

El conocimiento de las interacciones farmacológicas representa uno de los eslabones más importantes al momento de la realización de técnicas anestésicas tanto en medicina humana, como en medicina veterinaria, ya que a partir de ellos pueden alcanzar beneficios y optimizar los resultados clínicos de los pacientes a través de los fármacos, y del mismo modo, permite prever los eventos adversos a los cuales un paciente puede ser susceptible al ser sometido a una mezcla farmacológica. Esto, al final, se verá reflejado de forma directa en la calidad de la respuesta clínica de los pacientes, ya que la comprensión de las diferentes interacciones entre fármacos, logra disminuir las tasas de morbilidad mortalidad de quienes son sometidos a actos anestésicos.

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