Uso de azul de metileno en metahemoglobinemia por intoxicación con paracetamol en Yorkshireterrier

La intoxicación por paracetamol (acetaminofén) en pequeños animales es una urgencia veterinaria grave, produciendo una intoxicación hepatocelular y oxidación de la hemoglobina a metahemoglobina, incapacitando el transporte de oxígeno celular.

El objetivo de este trabajo es describir el manejo clínico y terapéutico de un caso de metahemoglobinemia severa inducida por una alta intoxicación tras la ingesta de paracetamol, centrándose en el uso del azul de metileno como antídoto específico.

Se presenta el caso de una paciente canina, Yorkshire Terrier de 5 meses y 2 kg, que ingirió accidentalmente una dosis masiva de 1000 mg/kg de paracetamol aproximadamente diez veces superior al umbral de toxicidad descrito en perros. Tras un deterioro clínico agudo caracterizado por disnea, edema facial, quemosis y mucosas marronáceas de aspecto "achocolatado", se instauró un protocolo intensivo. Al no disponer de cooximetría, técnica analítica que permite medir las distintas fracciones de hemoglobina presentes en una muestra de sangre, capaz de cuantificar oxihemoglobina, desoxihemoglobina, carboxihemoglobina y la metahemoglobina, el diagnóstico se basó en los hallazgos clínicos compatibles. El tratamiento consistió en oxigenoterapia, fluidoterapia guiada por objetivos, N-acetilcisteína (140 mg/kg IV inicial), ácido ascórbico (10 mg/kg SC) y la administración de azul de metileno al 1 % (1.5 mg/kg en infusión de dos horas). Los resultados mostraron una mejoría clínica evidente y estabilización de constantes a la hora del tratamiento, con una recuperación progresiva de los parámetros hematológicos y hepáticos en los controles de 24 horas y días posteriores.

La paciente fue dada de alta tras 5 días de hospitalización. Se concluye que la detección precoz y el uso combinado de azul de metileno junto a N-acetilcisteína es una terapia altamente eficaz y segura para revertir los efectos hematológicos potencialmente fatales de esta intoxicación.

El paracetamol o acetaminofén es uno de los analgésicos y antipiréticos más comunes en medicina humana. Sin embargo, su uso accidental o intencionado en la clínica de pequeños animales representa una causa frecuente de intoxicación grave debido a las diferencias metabólicas de las especies de compañía respecto a los seres humanos. Cuando en humanos se administra paracetamol, el hígado lo metaboliza en otras moléculas para facilitar su eliminación, aproximadamente el 80-90% se convierte en metabolitos no tóxicos mediante glucuronidación y sulfatación, dos mecanismos que permiten la detoxificación del paracetamol en el hígado. Son reacciones de conjugación en las que el organismo une al fármaco ácido glucurónico o al sulfato, permitiendo al paracetamol convertirse en metabolitos no tóxicos, más solubles en agua y por lo tanto fácilmente eliminable a través de la orina, por tanto, cuando se ingieren dosis elevadas estas vías metabólicas pueden saturarse y perder su capacidad. Mientras que en gatos la toxicidad se manifiesta de forma extrema a dosis mínimas por su deficiencia en la enzima glucuroniltransferasa, y en los cánidos la toxicidad también es una complicación potencialmente fatal cuando se superan los umbrales de seguridad hepática y hematológica.

La fisiopatología de la intoxicación radica en la saturación de las vías normales de biotransformación hepática (sulfatación y glucuronidación). Al saturarse estas vías, una cantidad excesiva de paracetamol es metabolizada por el citocromo P-450, dando lugar al metabolito altamente reactivo N-acetil-p-benzoquinoneima (NAPQI). En condiciones normales este metabolito tóxico es neutralizado gracias al glutatión, una pequeña molécula antioxidante presente en las células de hígado, que cuando está presente en dosis muy altas acaba agotando estas reservas antioxidantes. Cuando el glutatión se consume, el NAPQI libre reacciona con las moléculas hepatocelulares provocando una necrosis hepatocelular y un daño eritrocitario, provocando un estrés oxidativo en los eritrocitos.

Esta agresión oxidativa en los hematíes altera el hierro ferroso (Fe2+) de la hemoglobina a su estado férrico (Fe3+), transformándola en metahemoglobina. La metahemoglobina es incapaz de unirse al oxígeno lo que impide un intercambio de oxígeno a los tejidos, desembocando en hipoxia tisular, cianosis, acidosis metabólica y la muerte del animal si no se interviene de manera inmediata.

El azul de metileno (cloruro de metiltioninio) constituye el tratamiento de elección específico para revertir la metahemoglobinemia adquirida. Actúa acelerando la vía metabólica secundaria de la NADPH-metahemoglobina reductasa. Este mecanismo facilita la reducción del hierro férrico (Fe³⁺) presente en la metahemoglobinemia a su estado ferroso (Fe²⁺), resultando así una hemoglobina funcional, restaurando la capacidad de trasportar oxígeno. El propósito de este artículo es exponer el éxito clínico de este protocolo en un paciente canino con una ingesta masiva de paracetamol.

Este caso clínico evalúa a una Yorkshire Terrier, hembra entera, de 5 meses de edad y 2 kg de peso corporal, atendida en el servicio de urgencias y posterior hospitalización en el centro veterinario.

El protocolo de recopilación de datos incluyó:

En el que se estima la cantidad del tóxico ingerido a partir de los datos proporcionados por la propietaria. En este caso, afirma haber ingerido cuatro pastillas de paracetamol de 500mg aproximadamente, 10 veces superior a los rangos de umbral de toxicidad en perros recogidos en la literatura veterinaria y ampliamente por encima de las dosis asociadas a toxicidad grave y potencialmente fatal en pequeños animales.

Su evaluación muestra los primeros signos clínicos aportados por la tutora en el que refiere varios vómitos en el domicilio antes de acudir al centro veterinario.

Antes de su remisión, la paciente recibió carbón activado en el centro veterinario de primera atención con el objetivo de reducir la absorción sistémica del tóxico.

Se evidenció una auscultación cardiopulmonar sin alteraciones, FC de 180 lpm, FR de 44 rpm y TRC <2s.

No se evidenció dolor a la palpación abdominal y los linfonodos periféricos eran de tamaño y consistencia normales. Las mucosas se encontraban levemente pálidas y húmedas.
Las constantes fisiológicas se encontraban dentro de rangos de referencia: normotermia (38.2°C), normoglucemia (87 mg/dL) y normotensa (134/106/113 mmHg).

Pruebas de Laboratorio: (Análisis hematológico y bioquímico seriado). Se midieron parámetros de daño orgánico como la alanina aminotransferasa (ALT), la concentración de lactato sérico, el recuento eritrocitario, hematocrito, leucocitos totales y tiempos de coagulación (tiempo de tromboplastina parcial activada – citAPTT: 92 seconds, y tiempo de protrombina – citPT: 21seconds ) (Figura 1).

La paciente fue ingresada en la unidad de cuidados intensivos para una vigilancia exhaustiva por parte del personal técnico auxiliar, quien inició el protocolo de monitorización constante de la paciente, realización de analíticas de seguimiento, el control de fluidoterapia y la correcta administración de medicación intravenosa. Fue remitida al servicio de oftalmología tras diagnosticarse quemosis con ulceración bilateral, dada la situación clínica de metahemoglobinemia y daño oxidativo sistémico, se instauro tratamiento oftalmológico específico para el manejo de las lesiones oculares, valorando en todo momento posibles efectos adversos.

• Se instauró Oxigenoterapia mediante sonda nasal de bajo flujo (0.5–1 L/min).
• Fluidoterapia intravenosa guiada por objetivos, tras la determinación de lactato en sangre.
• Administración de N-acetilcisteína (antídoto y precursor de glutatión) a dosis de 140 mg/kg IV inicial, seguida de 70 mg/kg cada 6 horas.
• Ácido ascórbico (Vitamina C) como antioxidante a 10 mg/kg SC.
• Infusión intravenosa lenta (duración de 2 horas) de azul de metileno al 1 % a dosis de 1.5 mg/kg (Figura 2).
• Manejo oftálmico complementario con geles hidratantes y colirio de Tobradex^® (1 gota cada 6 horas) tras previa interconsulta con el servicio de oftalmología.

La paciente ingresó con el antecedente de ingesta de cuatro comprimidos de paracetamol de 500 mg, lo que supuso una dosis estimada de 2000 mg/kg (umbral letal superado ampliamente). Inicialmente, la exploración física general reveló signos leves (prurito facial y rascado ocasional), con constantes en rangos normales: FC de 180 lpm, FR de 44 rpm, TRC <2 s, normotermia (38.2 °C), glucemia de 87 mg/dL y normotensión (134/106/113 mmHg).

Aproximadamente una hora después del ingreso, se detectó un agravamiento agudo del cuadro clínico:

• Aparición de taquicardia (>180 lpm), taquipnea y disnea evidente.
• Desarrollo de edema facial marcado y quemosis bilateral (Figura 3).

• Alteración de Mucosas y Sangre: Las mucosas viraron a una coloración marronácea y la muestra de sangre extraída evidenció un aspecto macroscópico "achocolatado", confirmando clínicamente la metahemoglobinemia. El lactato sérico inicial se elevó drásticamente a 6.7 mmol/L.

Tras la instauración de la infusión de azul de metileno al 1 % (1.5 mg/kg IV), se detectó una ligera hipotermia(36.8 ºC), que fue corregida con una fuente de calor externa, un foco de calor en el box de hospitalización. Combinada con el soporte de oxígeno y N-acetilcisteína, los resultados terapéuticos fueron de aparición rápida:

A la hora posterior al tratamiento, se constató la normalización de la coloración de las mucosas y la estabilización cardiopulmonar, registrándose una FR de 20–24 rpm y una FC de 100–120 lpm. El lactato retornó a niveles fisiológicos 1.7mmol (0.5 a 2.5 mmol).

Se observó que la orina presentaba una coloración verde, efecto secundario benigno asociado a la excreción del antídoto.

El hemograma reveló una anemia leve (hematocrito del 33 %) de carácter no regenerativo, sin presencia de autoaglutinación ni alteraciones morfológicas en los eritrocitos (como cuerpos de Heinz o excentrocitos) atribuibles a lisis oxidativa masiva. Se observó una leucocitosis de 24.000K/µL que descendió progresivamente a 16.000K/µL (5.05-16.76 K/µL) en los días posteriores.

Los tiempos de coagulación fueron estables (citPTT de 92.0 s dentro de rango y una prolongación muy leve del citAPTT a 21.0 s, sin repercusión hemorrágica (Figura 4) (ver Figura 1).

La enzima ALT disminuyó favorablemente desde 126 U/L (al ingreso) hasta 76 U/L a las 24 horas. Los ácidos biliares (basal: 4.5 µmol/L; postprandial: 31 µmol/L) se mantuvieron en rangos normales de referencia.

La quemosis cursó con una ulceración conjuntival bilateral que respondió adecuadamente al tratamiento antibiótico e hidratante instaurado de forma conjunta con oftalmología (ver Figura 3).

La paciente permaneció hospitalizada durante 5 días, con una evolución clínicamente favorable. A las 24 horas ya presentaba ingesta alimentaria espontánea y una mejoría progresiva de los signos clínicos. Fue dada de alta con tratamiento hepatoprotector oral y seguimiento ambulatorio programado (Figura 5).

La intoxicación documentada en este caso representa un desafío clínico extremo. La dosis ingerida (2000 mg) superó diez veces los umbrales de toxicidad grave (100-200 mg/kg) descritos en la bibliografía consultada (MSD Veterinary Manual).

La evolución de la paciente confirmó los patrones descritos por Baranidharan et al. (2023) y Shah et al. (2024), donde tras una fase latente de signos digestivos sutiles, se produce una agudización crítica al agotarse las reservas de glutatión, permitiendo que el metabolito NAPQI ejerza su acción citotóxica.

Un hallazgo decisivo fue el cambio de coloración de las mucosas a un tono "achocolatado", fenómeno que ocurre cuando la metahemoglobina supera el 20-30 % del total. Ante la falta de cooximetría, y siguiendo a Judge (2018), la presencia de cianosis refractaria al oxígeno justificó la intervención inmediata con antídotos para evitar la hipoxia en órganos diana.

El éxito radicó en el abordaje dual de la N-acetilcisteína (NAC) que actuó como precursor de glutatión y se unió directamente al NAPQI para su detoxificación. Su eficacia se reflejó en el control de la ALT, que descendió de 126 U/L a 76 U/L, y en la normalidad de los ácidos biliares (basal: 4.5 µmol/L; postprandial: 31 µmol/L), demostrando un bloqueo del daño hepático.

Respecto a la metahemoglobinemia, se observó que la NAC y el ácido ascórbico (10 mg/kg SC) tienen una dinámica más lenta. Por ello, el azul de metileno al 1 % fue determinante al estimular la vía de la NADPH-metahemoglobina reductasa, facilitando la reducción del hierro férrico (Fe³⁺) a ferroso (Fe²⁺). La dosis de 1.5 mg/kg en infusión de dos horas fue segura, evitando efectos oxidantes secundarios como los cuerpos de Heinz. Sí que pudo observarse descrito con anterioridad la tinción de la orina a un color verdoso, siendo una consecuencia directa y fisiológica de la excreción del azul de metileno.

La anemia leve no regenerativa (33 %) y la leucocitosis reactiva (que descendió de 24.000/µL a 16.000/µL) se interpretaron como respuestas normales al estrés oxidativo e inflamatorio inicial.

Finalmente, el manejo de la quemosis severa con Tobradex^®(tobramicina y dexametasona) y geles hidratantes fue clave para prevenir la queratitis por exposición, logrando la remisión completa antes del alta.

Este caso refuerza que el uso decidido del azul de metileno, junto a un soporte multidisciplinar, permite la supervivencia incluso en ingestas letales de paracetamol.

• La metahemoglobinemia adquirida secundaria a la intoxicación por paracetamol representa una urgencia médica crítica y potencialmente fatal en perros debido a la hipoxia tisular severa que desencadena la oxidación de la hemoglobina.
• Ante la falta de herramientas de cooximetría en entornos clínicos de urgencias, los hallazgos clínicos como las mucosas marronáceas y el aspecto "achocolatado" de la sangre constituyen criterios diagnósticos válidos y suficientes para iniciar el protocolo terapéutico de emergencia.
• La administración de azul de metileno al 1 % a una dosis controlada de 1.5 mg/kg en infusión lenta demostró ser un tratamiento altamente eficaz, seguro y de rápida acción para reducir la metahemoglobina a hemoglobina funcional, logrando la estabilización clínica sistémica de la paciente en pocas horas.
• El abordaje terapéutico combinado y multidisciplinar, que incluyó N-acetilcisteína como agente hepatoprotector, oxigenoterapia, fluidoterapia guiada por objetivos y manejo oftalmológico especializado para la quemosis ulcerativa, es fundamental para garantizar la resolución integral de todas las complicaciones sistémicas asociadas a dosis masivas de paracetamol.

• Baranidharan GR, Baby Roshini BR, Jayanthy C, Gopalakrishnan A, Thampi AV, Vijayakumar G; Acetaminophen toxicity and its successful management in a pug dog – A case report; Indian Journal of Veterinary and Animal Sciences Research; 2023; [Lugar de publicación, p. ej. Chennai, India].
• Shah AI, Parmar JJ, Rao N, Sadhu DB, Hadiya KK; Therapeutic management of paracetamol toxicity in dogs: A study of six cases; Indian Journal of Veterinary Sciences and Biotechnology; 2024; [Lugar de publicación, p. ej. Gujarat, India].
• Judge PR; Protocol for management of paracetamol/acetaminophen toxicity in dogs and cats; Vet Education Pty Ltd; 2018; [Lugar de publicación, p. ej. Queensland, Australia].
• MSD Veterinary Manual; Methemoglobinemia in animals; Merck & Co., Inc.; 2024; [Lugar depublicación, p. ej. Rahway, NJ, USA].