Abordaje de las dermatosis inmunomediadas y autoinmunes en el perro

Las enfermedades autoinmunes se producen cuando el sistema inmunitario falla en la tolerancia hacia elementos corporales normales y configura una respuesta inmunitaria hacia ellos. En estas enfermedades los anticuerpos o los linfocitos activados desarrollan una respuesta agresiva hacia constituyentes normales del organismo provocando lesiones. En las enfermedades inmunomediadas el estímulo desencadenante de la respuesta es un antígeno exógeno. Estos antígenos se suelen corresponder con fármacos, bacterias, virus, protozoos que estimulan el sistema inmunitario, cuya respuesta es errónea y desproporcionada provocando daños en los tejidos.

En el siguiente artículo vamos a centrarnos en el abordaje diagnóstico de las enfermedades inmunomediadas y autoinmunes más comunes en el perro. Posteriormente daremos unas nociones sobre los fármacos de los que disponemos para el tratamiento de este tipo de enfermedades.

Enfermedades del complejo pénfigo:

• Pénfigo foliáceo
• Pénfigo vulgar
• Pénfigo eritematoso

Lupus eritematoso:

• Lupus eritematoso cutáneo:
  Lupus eritematoso cutáneo subagudo:
  Lupus eritematoso cutáneo vesicular
  Lupus eritematoso cutáneo crónico:
  Lupus eritematoso discoide (LED):
  LED de predominio facial
  LED generalizado
• Lupus eritematoso mucocutáneo
• Lupus eritematoso cutáneo exfoliativo
  Lupus eritematoso sistémico
• Enfermedades autoinmunes bullosas subepidérmicas:
  Epidermolisis bullosa acquisita
  Penfigoide bulloso
  Penfigoide de membranas mucosas
• Síndrome uveodermatológico
• Alopecia areata
• Adenitis sebácea
• Pseudopelade

Vasculitis/vasculopatías:

• Vasculopatías cutáneas familiares (p. ej., Jack Russell Terrier)
• Dermatopatías isquémicas/dermatomiositis
• Necrosis trombovascular proliferativa del pabellón auricular
• Arteritis del philtrum nasal

Reacciones farmacológicas cutáneas
Paniculitis nodular estéril
Síndrome del granuloma/piogranuloma estéril
Furunculosis anal
Necrolisis epidérmica tóxica/síndrome de Stevens-Johnson
Eritema multiforme

Para afrontar su diagnóstico debemos seguir un protocolo estricto:

1. Recopilar una completa historia y anamnesis
2. Examen clínico (general y dermatológico) exhaustivo
3. Correcta toma de muestras para citología
4. Realización de biopsias: En ocasiones es necesario realizar tinciones especiales o inmunohistoquímica de los tejidos biopsiados
5. Hematología, bioquímica, serología y urianálisis
6. Test de anticuerpos antinucleares

Historia y anamnesis

Muchas de estas enfermedades afectan a adultos jóvenes o animales de mediana edad. Son menos comunes en pacientes jóvenes, excepto en razas predispuestas (Figura 1) y en procesos producidos por la aplicación de vacunas o determinados fármacos (Figura 2). Las hembras están predispuestas a lupus eritematoso discoide y lupus eritematoso sistémico. La historia debe ser cuidadosamente evaluada para detectar posibles desencadenantes de estas enfermedades, como la exposición a fármacos y/o vacunas en las semanas anteriores. Normalmente estas enfermedades comienzan dentro de las dos semanas tras la exposición al fármaco desencadenante, siendo poco probable su participación cuando han pasado más de seis semanas.

Examen clínico

Debemos atender a los signos clínicos. La descamación es típica de la adenitis sebácea, el pénfigo foliáceo o el lupus eritematoso cutáneo exfoliativo. Las erosiones se presentan en el pénfigo foliáceo y las distintas variedades de lupus. Las úlceras de aspecto superficial, que se mueven con la piel, pueden estar relacionadas con lupus, pénfigo vulgar o epidermólisis bullosa adquirida.

Si las úlceras son más profundas, afectando a todo el grosor de la piel y, observamos que la piel se mueve sobre ellas, podemos pensar en vasculitis, necrolisis epidérmica tóxica o furunculosis anal. Cuando observamos atrofia cutánea o piel de aspecto cicatricial podemos estar ante una vasculopatía o una dermatomiositis. La alopecia es compatible con alopecia areata, pseudopelade o foliculitis mural felina. Algunas inflamaciones autoinmunes cursan con hipopigmentación de la zona afectada, debido a una alteración de los melanocitos o a la producción de tejido cicatricial.

Citología

Muchas enfermedades inmunomediadas no muestran un patrón citológico específico. Aunque en algunas enfermedades como el pénfigo foliáceo, la citología obtenida de pústulas y costras puede ser significativa debido a la presencia de neutrófilos no degenerados y células acantolíticas (Figura 9). Debemos tener en cuenta que la tricofitosis puede imitar este patrón citológico. La citología también puede ser útil para identificar la naturaleza de lesiones nodulares, enfermedades infecciosas y/o infecciones bacterianas secundarias.

Biopsia e hispatologia

La toma de biopsias y el examen dermatopatológico son las mejores técnicas para confirmar el diagnóstico de las enfermedades inmunomediadas o autoinmunes. La elección de las muestras a tomar es una decisión crítica y lesiones como úlceras, necrosis por infección secundaria y tratamientos previos (p. ej., glucocorticoides) pueden dificultar la precisión de la prueba y el diagnóstico. Debemos tomar muestras de lesiones tempranas y la historia y los signos clínicos nos pueden alertar sobre la existencia de una enfermedad autoinmune/inmunomediada y la necesidad de realizar una biopsia.

Estas lesiones tempranas se corresponden con máculas, pápulas, pústulas, despigmentación, nódulos intactos, vesículas y bullas. La toma de biopsias con punzón está indicada en lesiones superficiales o difusas.

Las biopsias en cuña son mejores para lesiones más profundas que incluyen la dermis profunda o los tejidos subcutáneos. Las incisiones elípticas son efectivas para abracar los márgenes de las úlceras. Aunque muchos laboratorios solo incluyen 3 muestras en el estudio dermatopatológico básico, debemos tomar tantas muestras como sean necesarias para asegurar el diagnóstico. Es muy importante contar con un laboratorio con experiencia en dermatopatología para el análisis de las muestras enviadas.

Inmunotinciones

Técnicas como la inmunohistoquímica o inmunofluorescencia pueden usarse para detectar la presencia de anticuerpos, proteínas del complemento y células dirigidas hacia autoantígenos. Las técnicas de inmunohistoquímica directas emplean reactivos específicos aplicados directamente en las muestras tomadas de las lesiones, mientras que las técnicas indirectas incluyen la incubación de suero obtenido de animales afectados con un sustrato adecuado para demostrar la unión a anticuerpos circulantes u otros componentes.

Estas técnicas están restringidas a laboratorios especializados y están limitadas a la detección de IgG, IgM, IgA y el factor C3 del complemento. La inmunofluorescencia, como todos los inmunoensayos, aprovecha la capacidad que tienen los anticuerpos para unirse con alta especificidad a una determinada molécula blanco; pero se diferencia de otras técnicas inmunohistoquímicas en que aquí la marca unida al anticuerpo es una molécula fluorescente. El anticuerpo marcado se hace reaccionar contra un preparado biológico y luego se expone la muestra tratada a una fuente de luz de onda corta (ultravioleta o azul).

Estas técnicas no deben ser usadas para reemplazar a la histopatología convencional, pero pueden ser útiles para confirmar el diagnóstico en casos, en los que, por determinadas condiciones, no queda definido el diagnóstico mediante histopatología.

Serología y otros tests

Gracias al conocimiento de muchos de los antígenos mayores que intervienen en estas enfermedades se han podido realizar técnicas de ELISA para ayudar al diagnóstico. Por ejemplo, la serología IgG para desmocolina 1 (Dsc1) es positiva en perros con pénfigo foliáceo y negativa en perros con tricofitosis o pioderma exfoliativa estafilocócica. Los títulos podrían correlacionarse con la gravedad de la enfermedad y servir como monitorización de su progresión.

Los anticuerpos antinucleares (ANA), tienen mucha relevancia en medicina humana pero no ha mostrado la misma sensibilidad diagnóstica en animales, siendo necesarios títulos elevados para poder diagnosticar un lupus eritematoso sistémico. Los ANA pueden estar presentes en hasta un 10 % de animales clínicamente normales y detectarse en otras enfermedades inflamatorias, infecciones y tras la administración de algunos fármacos. También pueden darse resultados falsos negativos debido a razones técnicas o tratamientos anteriores (p. ej., glucocorticoides).

Antes de comenzar con el tratamiento de este tipo de enfermedades debemos hacernos 4 preguntas:

• ¿Es correcto el diagnóstico? El tratamiento puede ser crónico y presentar efectos adversos destacables, por lo que debemos asegurarnos de que el diagnóstico es el correcto. Si no estamos seguros es recomendable consultar con un servicio de diagnóstico especializado en este tipo de enfermedades.
• ¿Puede tratarse de una reacción adversa a fármacos? Las reacciones adversas a fármacos pueden imitar a las enfermedades inmunomediadas o autoinmunes. Hay que tener en cuenta la administración de tratamientos farmacológicos en las semanas anteriores.
• ¿Padece el paciente alguna enfermedad subyacente que le pueda hacer más susceptible a los efectos adversos del tratamiento? Estas terapias pueden ser agresivas y de larga duración, por lo que los efectos adversos pueden ser más graves en animales que padecen otro tipo de enfermedades (p. ej., enfermedades metabólicas, neoplasias).
• ¿Es un cliente apropiado para realizar un adecuado cumplimiento de las pautas terapéuticas? El cliente debe comprometerse a colaborar y ser capaz de administrar y seguir las pautas que conlleva el tratamiento de este tipo de enfermedades. Debemos informarle también acerca del coste económico que suponen estas terapias.

Fases del tratamiento

El tratamiento de este tipo de patologías comprende varias fases (Tabla 1).

La primera es la fase de inducción. El fin de esta fase es lograr la remisión de los signos clínicos en el periodo de tiempo más corto posible. Para conseguir el control y la remisión de la enfermedad se deben usar dosis altas de fármacos inmunosupresores y/o inmunomoduladores. Esta fase suele durar varias semanas, aunque existen algunos protocolos que reducen la duración de esta fase a pocos días.

La segunda fase es la fase de transición, que consiste en la reducción gradual de los fármacos hasta encontrar la dosis mínima que se muestre efectiva a nivel terapéutico. Esta fase puede durar de semanas a meses.

La tercera fase es la fase de mantenimiento. En esta fase mantenemos la dosis mínima que nos permita controlar la enfermedad y evitar su recidiva. Su duración puede ser de meses a años dependiendo de la patología.

Por último, debemos determinar si existe curación de la enfermedad. En esta cuarta fase debemos suspender la administración del tratamiento y observar si existen recidivas.

Fármacos usados en las enfermedades inmunomediadas/autoinmunes

• Glucocorticoides. Se recomienda usar prednisolona o metilprednisolona por vía oral. En el perro suelen usarse dosis de inducción de 2 a 6 mg/kg cada 24 horas o repartidas en dos tomas. A partir de la semana 3 a 5, o cuando se ha alcanzado una remisión de la enfermedad podemos comenzar a bajar la dosis un 25 % cada 2 a 4 semanas, hasta alcanzar una dosis de mantenimiento de 1 mg/kg a días alternos. Los glucocorticoides inyectables no tienen mucho sentido en este tipo de enfermedades que requieren tratamiento a largo plazo.
• Ciclosporina. No muestra tanta efectividad como los glucocorticoides al usarla como terapia única, pero es de gran ayuda, combinada con estos, para ayudar a reducir la dosis de glucocorticoides necesaria para el mantenimiento de la remisión de la enfermedad. Se suele usar a una dosis de 5-10 mg/kg/12-24h dependiendo de la enfermedad a tratar.
• Azatioprina. Podemos usarla como terapia única, pero normalmente se usa para reducir las dosis de glucocorticoides necesarios en la fase de mantenimiento. Es un potente supresor de la médula ósea y puede producir elevación de la fosfatasa alcalina, por lo que debemos realizar controles hematológicos y bioquímicos cada 2 semanas. La dosis inicial es de 1,5 a 2,5 mg/kg día, a las 2-3 semanas podemos comenzar a reducirla y pasar a su administración a días alternos a una dosis de 1 mg/kg.
• Tetraciclina (o doxiciclina) y niacinamida. Su modo de acción es desconocido, pero la combinación de ambos fármacos se ha mostrado efectiva en algunas enfermedades inmunomediadas/autoinmunes. En perros de más de 10 kg usaremos 500 mg de tetraciclina + 500 mg de niacinamida, en perros de menos de 10 kg administraremos la mitad de estas dosis. Deben ser administradas 3 veces al día inicialmente y, posteriormente darse 2 veces al día. Se puede sustituir la tetraciclina por doxiciclina administrada a dosis de 5 m/kg cada 12 horas. Esta terapia es más efectiva en pacientes con enfermedad leve.
• Ciclofosfamida. Reduce rápidamente los niveles de anticuerpos circulantes. Se usa solo en fase de inducción a dosis de 0,1-0,2 mg/kg/24-48h. Puede producir cistitis hemorrágica.
• Clorambucilo. Es una alternativa a la ciclofosfamida. No produce cistitis hemorrágica. La dosis es de 0,1-0,2 mg/kg/24-48h.
• Micofenolato de mofetilo. Es un inmunosupresor usado en medicina humana y veterinaria. Se usa como terapia de apoyo junto a glucocorticoides a una dosis de 10-15 mg/kg/12h. Puede tener efectos adversos de tipo digestivo.
• Tacrolimus. Es un inhibidor de la calcineurina con acción similar a la ciclosporina (inhiben la función de los linfocitos T). Lo aplicamos de forma tópica (pomada 0,1 %) en lesiones localizadas (p. ej., lupus eritematoso discoide), dos veces al día.
• Oclacitinib. Es un inhibidor predominante de la Janus-quinasa 1 (JAK-1) usado para el control de los signos clínicos de la dermatitis atópica canina. En medicina humana está extendido el uso de los inhibidores de la Janus-quinasa en el tratamiento de algunas enfermedades autoinmunes, como la dermatomiositis o la artritis reumatoide. En medicina veterinaria también se ha mostrado como una herramienta terapéutica útil en combinación con otros fármacos (p. ej., glucocorticoides) en el tratamiento de determinadas enfermedades autinmunes/inmunomediadas como la dermatomiositis, las dermatosis ampollosas subepidérmicas autoinmunes (p. ej., penfigoide ampolloso), el pénfigo foliáceo y el eritema multiforme hiperqueratósico.

Las dermatosis autoinmunes e inmunomediadas son enfermedades poco comunes que requieren un diagnóstico preciso para ofrecer un pronóstico fiable y poder aplicar el tratamiento más adecuado. En muchos casos, la necesidad de aplicar terapias inmunosupresoras hace totalmente indispensable descartar la existencia de agentes patógenos que podrían poner en peligro la vida del paciente sometido a estos tratamientos. Debemos familiarizarnos con la amplia variedad de herramientas diagnósticas y terapéuticas de las que disponemos para realizar un correcto abordaje de este tipo de enfermedades.

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