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Evaluación de la eficacia de Lokivetmab en pacientes caninos con Dermatitis Atópica. Estudio multicéntrico

Resumen breve

Se realizó un análisis retrospectivo de fichas clínicas de pacientes caninos con diagnóstico de Dermatitis atópica no estacional (DAC), atendidos durante el año 2021 y 2022 en dos clínicas veterinarias de Viña del Mar, Chile. El principal objetivo de este estudio fue analizar la eficacia de Lokivetmab para el control del prurito, medido a través de la variación porcentual en la escala de visualización análoga (EVA) desde el 1° día de inoculación o tiempo “cero” hasta las 4 semanas…

Resumen

Se realizó un análisis retrospectivo de fichas clínicas de pacientes caninos con diagnóstico de Dermatitis atópica no estacional (DAC), atendidos durante el año 2021 y 2022 en dos clínicas veterinarias de Viña del Mar, Chile. El principal objetivo de este estudio fue analizar la eficacia de Lokivetmab para el control del prurito, medido a través de la variación porcentual en la escala de visualización análoga (EVA) desde el 1° día de inoculación o tiempo “cero” hasta las 4 semanas de tratamiento o “2° inoculación” en dosis de 2 mg/Kg SC según el fabricante. Los pacientes analizados no mantenían un tratamiento farmacológico de base y tenían controlados los factores sumatorios de prurito. Después de la 1° inoculación la estadística de EVA disminuyó de 7 a 0,5 (p = 0,000001), equivalente a una disminución porcentual de 92,8 % De acuerdo al análisis de la población, el 61,8% fueron machos, con una edad promedio de presentación de 4,2 años de vida y una mayor prevalencia de mestizos con 21,4 % por sobre otras razas caninas.
Se determinó que Lokivetmab produce una reducción significativa del prurito en 4 semanas de tratamiento en caninos con Atopia no estacional. Este estudio no tiene conflictos de interés con el laboratorio y es de carácter privado.

Introducción

La Dermatitis atópica canina (DAC) es una enfermedad cutánea alérgica inflamatoria y pruriginosa con características clínicas particulares, y con un severo impacto negativo para la calidad de vida de la mascota y el dueño1. Si bien no presenta signos clínicos patognomónicos que permitan realizar un diagnóstico definitivo tras la anamnesis inicial y examen clínico, el signo clínico más común es el prurito, que precede a otros signos y responde al uso de corticoesteroides2.

De acuerdo a últimas investigaciones, ha demostrado ser una enfermedad de orígen multifactorial y de patogénesis compleja, en la cual el ingreso vía percutánea de uno o varios alérgenos ambientales involucra una desregulación inmunológica relacionada a defectos de la barrera epidérmica2. En los pacientes caninos con DAC, se aprecia una alteración en la composición lipídica del estrato córneo que conlleva a una disminución de la cantidad de lípidos intercelulares (ceramidas) y un incremento en la pérdida de agua transepidérmica, promoviendo un aumento en la permeabilidad de la piel y exagerando los procesos de sensibilidad3.

Su diagnóstico es por exclusión de otras causas pruriginosas de piel o enfermedades sistémicas que la gatillen. Es relevante por lo tanto, realizar pruebas de 1° y 2° intención en cada paciente que se presenta a consulta dermatológica, con el fin de poder descartar orígenes parasitarios de prurito (sarnas), causas infecciosas (pioderma superficial, recuentos elevados de malassezia) u otro tipo de patología concomitante y así, confirmar un “prurito limpio alérgico”.

A pesar de los muchos esfuerzos realizados para identificar una prueba diagnóstica precisa o “prueba de oro” para DAC, el diagnóstico sigue siendo clínico, se basa en la historia clínica, los signos clínicos y la exclusión de otras enfermedades pruriginosas. Los criterios clínicos de Favrot son de gran utilidad al momento de determinar si un perro sufre DAC4. Estos corresponden a la aparición de signos en animales menores a 3 años de edad, estilo de vida indoor, prurito sensible a los glucocorticoides, prurito sinusoidal al inicio (es decir, prurito alesional), manos afectados, pabellones auriculares afectados (eccema ótico), márgenes auriculares no afectados, área dorso-lumbar no afectada. Una combinación de cinco de estos criterios cumplidos, tiene una sensibilidad diagnóstica del 85 % y una especificidad del 79 % para diferenciar a los perros con DAC5.

El tratamiento de la DAC es multifacético e interdisciplinario y debe adaptarse a cada paciente en función del estadio de la enfermedad, su gravedad y distribución de las lesiones. Se debe considerar la calidad de vida tanto para perros como para sus tutores2. Las opciones de tratamiento existentes no siempre son ideales para todos los pacientes por sus efectos adversos, por la disponibilidad de las terapias en cada región o por sus costos. Considerando que los caninos con atopia no estacional requieren de tratamiento permanente, todas estas variables deben ser correctamente conjugadas. En cuanto a efectos adversos, se ha observado, que más del 80 % de los perros que reciben glucocorticoides o ciclosporina como tratamiento para DAC experimentan algún efecto adverso (poliuria, polidipsia y signos gastrointestinales). Por otra parte, si bien, Oclacitinib tiene un mayor rango de seguridad, no queda exento de efectos secundarios comunes, como las infecciones de tracto urinario en más del 11 % de la población, anemia y linfopenia6.

Durante el segundo semestre del año 2021 se encuentra disponible en Chile la terapia con Lokivetmab para el tratamiento del prurito en DAC, con especial énfasis en el prurito crónico o no estacional. Corresponde a un anticuerpo monoclonal (mAb) caninizado que neutraliza la interleucina 31, una citocina preponderante en el rol de la patogénesis de la atopia. No tiene efecto sobre otras citoquinas, por lo tanto se considera una terapia más segura7.

Los anticuerpos monoclonales son moléculas de proteínas grandes y complejas que se desarrollan utilizando tecnología de ADN recombinante que imita la respuesta inmune natural en el cuerpo. Se inactivan por digestión, por lo que se administran mediante inyección, no por vía oral. Se utilizan a intervalos mensuales o más largos y están diseñados para tener una especificidad objetivo y efectos secundarios mínimos8. Las ventajas de esta terapia, en comparación con otras terapias, incluyen su rápido inicio de acción, dosificación poco frecuente, falta de restricción de edad para su uso, seguridad y compatibilidad con otros medicamentos. Lokivetmab está aprobado para el tratamiento de la dermatitis atópica en perros a una dosis específica de 2,0 mg/kg administrada por inyección subcutánea y con una eficacia continua esperada de al menos un mes9.

Los anticuerpos monoclonales se degradan por el catabolismo proteico lisosomal a aminoácidos que luego son reutilizados por el cuerpo, pueden ser incorporados en nuevas proteínas o usados para obtener energía tiene la ventaja de ser extremadamente específico y tener una vida media muy larga, permaneciendo en circulación durante varias semanas10.

A diferencia de la farmacoterapia convencional, el metabolismo no depende de la función renal o hepática del paciente. Esto hace que la terapia con anticuerpos sea considerada como tratamiento en el perro independientemente de la edad y de las comorbilidades: perros en los que la farmacoterapia podría no ser apropiada. Además, ha sido probado de forma concomitantemente con otros medicamentos de uso frecuente como parasiticidas, antibióticos, antifúngicos, corticoesteroides, antihistamínicos, vacunas, oclacitinib y ciclosporina8. Es relevante que, si se administran otras vacunas al mismo tiempo que el tratamiento con lokivetmab, estas deberían ser inoculadas en una zona diferente.

Según su prospecto, las advertencias especiales consisten en que Lokivetmab puede inducir la producción de anticuerpos transitorios o persistentes frente al medicamento, aunque esta inducción no es frecuente y puede no tener efectos (anticuerpos transitorios) o puede producir una reducción de su eficacia (anticuerpos persistentes) en pacientes que anteriormente respondían al tratamiento10. Ante esta situación, en la práctica clínica habitualmente se realiza intensificación mediante el aumento de la dosis o el acortamiento en la frecuencia de administración11.

Este estudio tuvo como objetivo evaluar la eficacia de Lokivetmab para el control del prurito en dermatitis atópica en el grupo de pacientes que estaba sujeto a terapia de base con Oclacitinib, medido a través de la variación del EVA desde el 1° día de inoculación a las 4 semanas de terapia. Se utilizó este grupo de pacientes (con terapia de base), por persistir el prurito en grado variable. La hipótesis del presente estudio consideró que más del 65 % de los pacientes responde eficazmente desde la 1° inoculación de Lokivetmab, es decir, su EVA disminuye al menos 2 puntos en la escala.

Material y Método

La información de los pacientes caninos se obtuvo mediante el análisis retrospectivo de fichas clínicas de pacientes que acuden a consulta dermatológica en dos clínicas veterinarias desde el 27 de julio del 2021 al 20 de octubre del 2022. Solo se consideraron fichas clínicas de pacientes con diagnóstico definitivo de DAC no estacional y sin tratamiento de base farmacológico, pero con control de factores sumatorios de prurito (control de eccema ótico, shampooterapia y suplementación de ácidos grasos esenciales tópicos.), lo que arrojó un total de 41 fichas clínicas que fueron consideradas para este análisis.

Para el diagnóstico de atopia fueron excluidos los diagnósticos de alergia alimentaria, dermatitis por pulgas y otros ectoparásitos. Además, se consideró un historial previo compatible con hipersensibilidad, signos clínicos del paciente (lesiones primarias o secundarias) y criterios de Favrot.

Para poder excluir el diagnóstico de dermatitis por picadura de pulgas, los pacientes fueron sujetos a una regulación de su plan sanitario con isoxazolinas (respetando los tiempos de acción para cada una), la desinfección activa de su entorno y manejos sanitarios para todos los animales que conviven con la mascota. En Chile, como en muchas otras regiones del mundo, los sifonápteros se encuentran presentes todo el año, por lo tanto, la hipersensibilidad que inducen puede ser no estacional es imposible de distinguir de la alergia alimentaria o DAC.

A continuación, la exclusión de la Alergia alimentaria fue realizada mediante dietas de exclusión/restricción por 8 semanas con proteína novel libre de granos comercial, sin cambios favorables en la respuesta pruriginosa. Para poder determinar la proteína a utilizar, se dió principal enfoque al historial alimentario del paciente.

Finalmente obtenido el diagnóstico de DAC, se agruparon los pacientes caninos que presentaban episodios de prurito durante las 4 estaciones del año (no estacional). Sumado a lo anterior, se consideraron criterios de inclusión y exclusión al momento de analizar y categorizar las fichas clínicas. Los criterios de inclusión fueron; sin distinción de sexo, estilo de vida ni raza, no presentar eccema ótico y tener controlado cualquier factor sumatorio de prurito. Los criterios de exclusión fueron; hembras gestantes y en lactancia, pacientes con patologías de base o sospecha de enfermedad al momento de iniciar la terapia con Lokivetmab y grupos de pacientes que utilizaron dosis repetidas de Lokivetmab al inicio (día 16 - 21 desde 1° inoculación) o cuya duración haya superado las 4 semanas.

Los pacientes recibieron la 1° dosis de Lokivetmab equivalente a 2 mg/kg vía SC de acuerdo al fabricante. Todos los pacientes fueron inyectados en el área subcutánea interescapular, con el producto biológico sin pérdida de cadena de frío y previa limpieza de la piel con alcohol. Se utilizó en todos los casos una jeringa de 3 ml x 21 G.

Mediante el análisis y recopilación de la información, se especificó la puntuación en EVA evaluada al primer día de tratamiento (1° dosis de Lokivetmab) y luego se analizó el EVA a la 4° semana (2° inoculación). El EVA se determinó de forma cuantitativa por parte del tutor en escala del 0 al 10, siendo 0 la valoración más baja (sin prurito) y 10 la más alta.

Resultados

De acuerdo a las variables poblacionales analizadas se observó que un 38 % fueron hembras caninas mientras que el 62 % fueron machos, con una edad promedio de presentación juvenil (47 % de los pacientes tenía un rango de edad entre 1 y 2 años de vida) (Figura 1).

En cuanto a las razas de los pacientes en estudio se observó Bulldog francés, Dachshund, Pug, Golden Retriever; Shih Tzu, Poodle, Bulldog inglés, West Highland White Terrier, Beagle, Schnauzer, Scottish Terrier y Chihuahua. Un alto porcentaje de pacientes, el 22 % eran caninos mestizos (Figura 2).

El análisis de la escala de visualización análoga (EVA) arrojó que los pacientes en estudio tenían un EVA promedio de 7 puntos en la escala el primer día de inoculación con Lokivetmab. A las 4 semanas, el EVA promedio disminuyó a 0,5 puntos de la escala. Es así por lo tanto, entre la primera y la segunda inoculación el prurito disminuyó un 92,8 %.

FIGURA 1. Distribución de la edad de los pacientes con DAC no estacional del estudio
FIGURA 1. Distribución de la edad de los pacientes con DAC no estacional del estudio
FIGURA 2. Distribución de las razas de caninos en la población estudiada
FIGURA 2. Distribución de las razas de caninos en la población estudiada

Discusión

En cuanto a la edad de la población estudiada, el promedio de presentación fue de 4,2 años y el 47 % de los pacientes se encuentra en el rango de edad 1-2 años. Este antecedente coincide con la literatura observada y con los criterios diagnósticos de Favrot, en el cual se expresa que la aparición de signos corresponde a perros menores de 3 años. Por lo tanto, la dermatitis atópica canina ocurre en perros jóvenes.

En relación a las razas en estudio, los caninos mestizos fueron predominantes, contrario a otros estudios en donde las razas observadas son las que se describen como genéticamente predispuestas, tales como: Shar Pei, West Highland, Scottish Terrier, Shih Tzu; Beagle. Akita, Golden Retriever, Bulldog Francés, Bulldog inglés, Bóxer; Schnauzer12. En un estudio realizado en Perú13 se obtuvo que la raza predominante fue la mestiza y concluyeron que se debe tener en cuenta el cambio de sociedad que privilegia la adopción de animales y por tanto, un mayor registro de caninos mestizos con problemas dermatológicos. En otro estudio realizado en Venezuela obtuvieron el mismo resultado en cuanto a la alta prevalencia de mestizos14.

En cuanto a la variación del prurito medido en EVA, de los 41 pacientes, el 83 % obtuvo una respuesta efectiva desde la 1° dosis con Lokivetmab, disminuyendo su puntaje de prurito en más de dos puntos hacia la cuarta semana, por otro lado, un 17 %, no obtuvieron una respuesta satisfactoria con una dosis mensual y se requirió de dosis adicionales para alcanzar el máximo de eficacia. De modo que, de acuerdo a la pregunta de investigación, más del 65 % de pacientes responden de manera efectiva al control del prurito desde la primera inoculación con Lokivetmab.

De aquellos pacientes que tuvieron respuesta satisfactoria a la cuarta semana, el prurito tuvo una disminución porcentual de 92,8 %, lo que se relaciona con los resultados obtenidos del estudio de (Zoetis, 2020) en donde, se consideró que 87,8 % de los pacientes que recibieron Lokivetmab tuvieron éxito en el tratamiento (definido como disminución ≥2 puntos en un PVAS) y que un 28 % requirió dosis adicionales.

Según publicaciones dermatológicas, el mejor momento para utilizar una intervención con una sola diana, como un anticuerpo monoclonal, sería cuando los signos clínicos son estables y bajo control, como el caso de la población incorporada al estudio, debido a que la inflamación cutánea es mínima y la intervención con Lokivetmab, tendría mejor oportunidad de alcanzar el objetivo. En caso de un fallo de control del tratamiento, se debe comprobar que no haya infecciones cutáneas y reiniciar con glucocorticoides orales antes de reiniciar el fármaco que había funcionado hasta entonces en ese paciente15.

Aunque se desconoce la razón del mayor número de perros que logran el éxito del tratamiento con una segunda y tercera inyección mensual (o dosis adicionales), esto puede deberse en parte a una mayor exposición a Lokivetmab resultante de la acumulación del mAb durante las primeras 2 o 3 dosis, según el modelo farmacocinético. También hay que tener en cuenta la combinación entre la interacción de la genética, los factores ambientales que producen respuesta inmune alterada y la disfunción de la barrera cutánea, todo esto lleva a una alteración de la composición microbiana de la piel, ya que aumenta el pH de la piel en animales atópicos que puede deberse al metabolismo anormal de la filagrina.

El abordaje terapéutico es complejo y multimodal porque se deben tener en cuenta estos factores, por lo que se puede considerar el uso de tratamientos concomitantes: champús, dietas de eliminación; medicamentos anti-infectivos tópicos y sistémicos, terapias antimicrobianas entre otros. Sin embargo, el objetivo de este trabajo no fue evaluar el requerimiento de dosis adicionales, por lo que se requieren más estudios.

Conclusión

Este estudio tuvo como objetivo analizar la eficacia de Lokivetmab en pacientes caninos con dermatitis atópica crónica no estacional, evaluada a través de escala de visualización análoga (EVA). Este biológico corresponde a la primera terapia de anticuerpos monoclonales en Chile que contribuye a reducir el prurito ocasionados por esta patología.

Mediante la recopilación y análisis de fichas clínicas en 2 centros veterinarios, se determinó que Lokivetmab reduce porcentualmente el EVA en un 93,36 % desde la 1° inoculación hasta la 4° semana de tratamiento, por lo tanto, Lokivetmab es una buena alternativa terapéutica para el control del prurito atópico con escasos efectos adversos. Se debe tener en cuenta un bajo porcentaje de caninos que no respondieron parcialmente a la primera dosis y requirieron dosis adicionales para lograr el máximo de eficacia.

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