Dermatitis atópica en personas y en perros, ¿se trata de la misma enfermedad?

• La dermatitis atópica (DA) es una enfermedad con una prevalencia muy elevada en personas afectando hasta al 20 % de los niños y al 10 % de los adultos en países occidentales. Esta enfermedad que causa prurito y lesiones eccematosas es crónica, necesita medicación y un seguimiento médico a largo plazo y altera enormemente la calidad de vida de las personas que la sufren. Por todo ello existe un gran interés de la comunidad científica por conocer mejor la enfermedad y poder desarrollar nuevas formas de ayudar a los pacientes. Sin embargo, y a pesar de todo el esfuerzo que se hace, la patogénesis de esta enfermedad no está completamente elucidada hoy en día. En investigación se encuentran con dos problemas principales:

• La complejidad de la enfermedad: la patogénesis de la enfermedad es extremadamente compleja. Por una parte, existen defectos de barrera cutánea. Estos defectos facilitan la entrada en la piel de moléculas del entorno como alérgenos o irritantes y conllevan la sensibilización del individuo. La respuesta inmunitaria que se crea, de tipo Th2 en las fases agudas, provoca la inflamación de la piel y agrava los defectos ya existentes de la barrera cutánea. Pero se trata de una enfermedad aún más complicada. Es una enfermedad con base genética poligénica en la que el entorno en el que se desarrolla el individuo juega un papel importante. Además, en los últimos años se ha mostrado como la disbiosis de la microbiota cutánea es un factor que participa igualmente en el desarrollo de la enfermedad. La extrema complejidad de la enfermedad dificulta evidentemente su estudio.
• La ausencia de modelo de ratón que represente la enfermedad humana: es muy difícil, por diferentes razones éticas y logísticas, trabajar con pacientes o muestras de piel provenientes de pacientes humanos con DA. Por ello, es necesario disponer de modelos animales. En investigación, el modelo animal predilecto es el ratón por la facilidad de multiplicación y su bajo coste, entre otras razones. Aunque existen numerosos modelos de DA en el ratón, ninguno de ellos refleja la complejidad de la enfermedad en el hombre. Entre otras cosas, los modelos de ratón no desarrollan la enfermedad de manera espontánea y el fenotipo es muy diferente.

• Por todo ello existe un gran interés en medicina humana por el modelo de dermatitis atópica en el perro, ya que, como veremos a continuación, hay una gran cantidad de similitudes entre la DA de ambas especies y se impone como un modelo pertinente.

Desde hace décadas la dermatitis atópica del perro se plantea como un homólogo natural de la enfermedad humana: ¿qué pasaría si pudiéramos usar el modelo canino de dermatitis atópica para avanzar más rápidamente en nuestro conocimiento de la enfermedad humana?, ¿y si pudiéramos extrapolar los avances que se hacen en términos de patogénesis o en el tratamiento de esta enfermedad en dermatología veterinaria a la medicina humana? Por ejemplo, el uso de los inhibidores de quinasa Janus sistémicos o el uso del anticuerpo monoclonal anti-IL31 llegaron antes a la medicina veterinaria: ¿podemos suponer que estos medicamentos también serán de ayuda en personas con dermatitis atópica?

La dermatitis atópica del perro debe ser caracterizada en profundidad para que este animal pueda servir de modelo. Muchos estudios realizados en el perro han contribuido a la caracterización de la enfermedad y muestran en la mayoría de los casos una gran similitud entre la enfermedad de las dos especies. El conjunto de semejanzas que encontramos entre pacientes humanos y caninos con dermatitis atópica, que serán listados a continuación, nos permiten pensar que, en efecto, el perro es un modelo pertinente para la enfermedad humana.

• Prevalencia: en las personas la enfermedad afecta, en países occidentales, en torno al 20 % de los niños y al 10 % de los adultos. En el perro, se estima que la enfermedad canina afecta, en promedio, del 10 al 15 % de la población. Además, la prevalencia parece haber aumentado en las dos especies durante las últimas décadas. Un estudio inicial de la década de 1970 indicó una prevalencia en el perro del 3,3 % mientras que a finales de la década de 1980 la prevalencia se estimó en el 27 % (Estados Unidos) ¹. Este incremento de la prevalencia en ambas especies podría estar ligado en parte a un mejor conocimiento de la enfermedad por parte de los médicos (y el establecimiento más frecuente del diagnóstico) pero también al cambio en el estilo de vida de los individuos (exposición a parásitos, microbios y alérgenos) así como a la selección genética.
• Aspecto clínico: el fenotipo de la enfermedad canina es muy similar a la enfermedad humana tanto en el tipo de lesiones como en su distribución. En las dos especies el prurito es un signo característico presente en todos los casos. Las lesiones iniciales son máculas eritematosas, pequeñas vesículas y supuración. Con la cronicidad aparecen liquenificación, hiperpigmentación y dermatitis papular. En ambas especies las áreas más frecuentemente afectadas son las regiones flexurales, las extremidades de los miembros torácicos y la cara. Tanto en el perro como en las personas, esta enfermedad se asocia a una disminución de la calidad de vida de los individuos afectados² (Figuras 1- 4).

• Aspecto histológico: la similitud de la enfermedad entre las dos especies no se limita al aspecto clínico. Histológicamente se encuentran los mismos aspectos en ambas especies: espongiosis, hiperplasia epidérmica, infiltrado inflamatorio dérmico mononuclear (mastocitos, células dendríticas intersticiales, linfocitos) y acumulación de células epidérmicas y dérmicas IgE+ CD1c+³.
• Asociación con alergia alimentaria: en perros, los alérgenos contenidos en el alimento pueden constituir un factor importante de crisis o agravación de la dermatitis atópica. Se recomienda en estos animales la realización de una dieta de eliminación para explorar una posible alergia alimentaria con expresión cutánea (dermatitis atópica inducida por el alimento)^4,5. En humanos también existe igualmente una asociación entre la dermatitis atópica y la alergia alimentaria. Se sospecha que los defectos de barrera cutánea presentes favorecen la sensibilización a trofoalérgenos.
• Dermatitis atópica intrínseca: en perros, en algunos casos de DA (en torno al 10 %) no se detectan IgE dirigidos contra alérgenos específicos del entorno. A estos casos se les refiere como enfermedad “atopic-like” y son clínicamente indiferenciables de los perros con DA en los que sí que se detectan IgE específicos. En humanos, encontramos la misma situación en pacientes que padecen de una forma denominada “intrínseca” o “no alérgica”. Los perros en los que no se puede demostrar la sensibilización a aeroalérgenos podrían constituir homólogos de esta forma particular de la enfermedad en personas.
• Enfermedad poligénica: aunque la predisposición del perro a desarrollar DA es en parte genética (ya que hay una fuerte predisposición racial y familiar a la enfermedad), esta predisposición no puede asociarse a la mutación de un gen en particular, sino que se trata de una enfermedad poligénica⁶. En humanos, aunque las mutaciones con pérdida de función del gen que codifica la filagrina (una proteína muy importante en la formación de la barrea cutánea) constituyen el principal factor predisponente de la enfermedad, estas mutaciones no son necesarias para su desarrollo y se han identificado otras mutaciones múltiples con diferentes niveles de riesgo. Estas mutaciones afectan tanto a genes ligados a la formación de la barrea cutánea como a la funcionalidad del sistema inmunitario.
• Defectos de la barrera cutánea: hoy en día disponemos de mucha evidencia con respecto a la presencia de defectos de la barrera cutánea en perros con dermatitis atópica. Algunos de estos defectos también se encuentran en humanos de forma similar: aumento de la pérdida transepidérmica de agua, alteración morfológica del estrato córneo, reducción de la cantidad total de lípidos en el estrato córneo (y de ceramidas en particular), retención de cuerpos lamelares en corneocitos o expresión alterada de ciertas proteínas asociadas con la barrera cutánea y a la diferenciación epidérmica. Tanto en perros como en humanos estos defectos pueden observarse tanto en piel con lesiones como en piel atópica macroscópicamente no inflamada.
• Disbiosis y predisposición a complicaciones infecciosas: los perros que padecen DA tienen una mayor colonización de la piel por estafilococos y están predispuestos, como en los humanos, a infecciones estafilocócicas recurrentes que contribuyen a la intensidad del picor. La mejoría clínica en ambas especies está asociada a una “normalización” de la microbiota cutánea.
• Tipo de inflamación cutánea (medio citoquímico): en las personas con DA se observa en la piel una polarización Th2 y Th22 de la respuesta inmunitaria adaptativa en las fases agudas de la inflamación. La vía Th1 aparece de manera más prominente en la fase crónica. El perro también expresa mayoritariamente los marcadores de la inflamación Th2/Th22 y un nivel similar de expresión de los genes Th1⁷.
• Transcriptoma: recientemente se han comparado los resultados de varios estudios transcriptómicos realizados en el contexto de DA entre humanos y en perros. En general, los autores mostraron una alta consistencia de los patrones de expresión entre las dos especies. Las vías que aparecen sobreexpresadas en ambas especies están relacionadas con la reacción inflamatoria, la activación de linfocitos T y leucocitos, la respuesta de citoquinas y el ciclo celular. Una vía que está infraexpresada en ambas especies es la relacionada con la homeostasis de los lípidos y su metabolismo. Los autores concluyen que existe una concordancia relativamente alta entre la DA canina y la humana a nivel molecular, lo que contribuye a la validación del modelo canino para estudios mecanísticos y terapéuticos⁸.
• Aspectos terapéuticos: el arsenal terapéutico disponible y efectivo en medicina veterinaria para tratar la DA se basa en los mismos principios que en medicina humana: se recomienda el uso de tratamientos tópicos hidratantes como emolientes para fortalecer la barrera cutánea defectuosa; los glucocorticoides, tópicos o sistémicos, proporcionan un buen control sintomático de la enfermedad en ambas especies; también se utilizan en ambas especies el inhibidor de calcineurina ciclosporina A; se utilizan bioterapias en ambas especies (dupilumab, que bloquea el receptor de la IL4 y la IL13 en humanos, y lokivetmab, que se dirige a la IL31, en perros).
• Influencia del entorno en el desarrollo de la enfermedad: la prevalencia mundial de la DA en personas ha aumentado drásticamente en las últimas décadas y se ha atribuido a cambios en el estilo de vida y exposiciones ambientales. Se ha propuesto la “hipótesis de la higiene” como posible explicación de este fenómeno. Esta teoría postula que la exposición a microbios en las primeras etapas de la vida modula el sistema inmunitario contra el desarrollo de enfermedades alérgicas al estimular las respuestas inmunitarias tolerogénicas. En este contexto, se teoriza que el aumento de los estándares de higiene y los niveles de limpieza asociados con los estilos de vida modernos disminuyen la diversidad de agentes infecciosos y patógenos a los que está expuesto un individuo y promueven el desarrollo de inflamación alérgica. Por ejemplo, la vida urbana, la exposición a contaminantes del aire, el humo del tabaco y la exposición prenatal a antibióticos se han asociado con un mayor riesgo de desarrollar DA en humanos. Por otro lado, las familias numerosas, la presencia de hermanos mayores, la exposición a animales de granja y la asistencia a guarderías se han sugerido como factores protectores frente a la enfermedad. También se han estudiado los factores de riesgo ambientales asociados con la DA en perros. Por ejemplo: vivir en un entorno urbano y vivir principalmente en interiores son factores de riesgo en el perro. Dentro del hogar, un alto nivel de limpieza, así como permitir el acceso a muebles tapizados, también están asociados a la enfermedad. También hay factores que protegen contra el desarrollo de la enfermedad en el perro como nacer y vivir en un entorno rural, vivir al aire libre o en una casa unifamiliar en lugar de en un apartamento o pasear regularmente por bosques, campos.
• Diagnóstico clínico: ni en medicina humana ni en veterinaria existen marcadores biológicos fiables para el diagnóstico de la enfermedad. En ambos casos, el clínico sigue jugando un papel clave en el diagnóstico de la enfermedad.

No obstante, también encontramos algunas diferencias entre la DA de las personas y los perros.

• Marcha atópica: en las personas, los niños que desarrollan dermatitis atópica tienen muchas probabilidades de desarrollar con la edad otras condiciones del espectro atópico como rinitis alérgica o asma. A este fenómeno se le conoce como la marcha atópica. Sin embargo, esto no se observa en la especie canina. Esta especie no desarrolla asma (incluso animales con las formas más severas de dermatitis). La rinitis alérgica es rara en perros con DA aunque sí que ha sido descrita. La conjuntivitis, sin embargo, sí que se ve más frecuentemente en asociación con la DA en perros (aunque probablemente está infradiagnosticada)⁹.
• Niveles de IgE: las personas con DA suelen presentar niveles séricos totales de IgE muy elevados con respecto a los individuos sanos. De hecho, en las personas, los niveles elevados de IgE se asocian también con la gravedad clínica de la enfermedad y con el desarrollo de asma. Sin embargo, en perros no existe diferencia en los niveles de IgE sérica total entre animales sanos y atópicos. Esta ausencia de diferencia se puede atribuir al hecho de que los perros tienen niveles de IgE muy altos en comparación con los humanos, posiblemente debido a la exposición a parásitos intestinales¹⁰.
• Defectos de la barrera cutánea de origen primario: actualmente no hay evidencia en perros que confirme la presencia de defectos primarios (genéticos) de la barrera cutánea. Todos los defectos observados hasta la fecha podrían explicarse teóricamente por la inflamación presente en la piel de los perros atópicos (también en piel sin lesiones macroscópicas). Por el contrario, en humanos, se conocen mutaciones en genes que codifican proteínas de la barrera de la piel que están asociadas con el desarrollo de la enfermedad (en particular, mutaciones sin sentido en el gen que codifica por la filagrina)¹¹.
• Uso de la desensibilización: en perros, la desensibilización es una de las opciones terapéuticas de elección. Sin embargo, esta opción terapéutica en el contexto de atopia en humanos se utiliza principalmente para el asma alérgica y no en la dermatitis atópica (aunque algunos estudios preliminares muestran resultados prometedores)¹².
• Infecciones virales: una característica que se encuentra en las personas atópicas es la predisposición a las infecciones virales. El eczema herpético es una complicación rara pero potencialmente peligrosa en humanos. Estas complicaciones por infecciones virales no se ven en medicina veterinaria.

Cuanto más estudiamos la DA en el perro más similitudes encontramos con la enfermedad humana. La DA del perro se afirma como un homólogo natural de la DA en personas. Necesitamos continuar progresando en la caracterización completa de la enfermedad canina y avanzar en este enfoque “one health”.

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