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Uso extra etiqueta del oclacitinib: a parte de la dermatitis atópica… ¿qué más se puede tratar?

Resumen breve

El oclacitinib es una molécula con propiedades inmunosupresoras y representa una nueva opción terapéutica a la hora de enfrentarse a enfermedades autoinmunes e inmunomediadas. Hoy en día se disponen de ciertos datos con respecto a su eficacia, extra-etiqueta, en enfermedades caninas como la dermopatía isquémica, el lupus cutáneo eritematoso o el eritema multiforme hiperqueratótico. En el gato esta molécula también ha sido utilizada en contextos de síndrome atópico cutáneo felino y en…

Resumen

El oclacitinib es una molécula con propiedades inmunosupresoras y representa una nueva opción terapéutica a la hora de enfrentarse a enfermedades autoinmunes e inmunomediadas. Hoy en día se disponen de ciertos datos con respecto a su eficacia, extra-etiqueta, en enfermedades caninas como la dermopatía isquémica, el lupus cutáneo eritematoso o el eritema multiforme hiperqueratótico. En el gato esta molécula también ha sido utilizada en contextos de síndrome atópico cutáneo felino y en pénfigo foliáceo. En este artículo se empezará recordando el mecanismo de acción del oclacitinib y se presentarán todos los datos hoy disponibles con respecto a su uso, extra-etiqueta, tanto en perros como en gatos. Se terminará abordando los posibles efectos secundarios de esta molécula cuando es usada extra-etiqueta. Este medicamento tiene la ventaja, con respecto a otras moléculas inmunosupresoras como los glucocorticoides, de ser mejor tolerada. Sin embargo, no está exenta de efectos secundarios y los animales deben ser controlados regularmente desde un punto de vista clínico y hematológico. Hoy en día se dispone de muy poca información sobre la tolerancia del oclacitinib cuando se usa a dosis elevadas a largo plazo.

Oclacitnib, ¿cómo funciona esta molécula?

El oclacitinib es un inhibidor de una familia de enzimas llamadas quinasas Janus (JAK). En esta familia hay varios tipos de enzimas (JAK1, JAK2, JAK3, Tyk2) y el oclacitinib inhibe de forma semi-selectiva la JAK1. Estas enzimas se encuentran en la parte intracelular de receptores a múltiples citoquinas. En situación normal, una vez que una citoquina se une a su receptor específico las enzimas JAK se activan y se pone en marcha la vía de señalización JAK-STAT que conlleva la modificación de la expresión génica y el cambio de comportamiento de la célula. Cuando el oclacitinib está presente, las enzimas JAK1 no se activarán con lo que la célula no será sensible al contacto con las citoquinas.

El efecto de numerosas citoquinas será bloqueado por la acción del oclacitinib. De una parte, se observa la inhibición de citoquinas Th2 como la interleuquina (IL) 4, la IL13 y la IL31 (esta última siendo muy importante en la génesis de la sensación de prurito). De otra parta se inhiben los interferones tanto de tipo I (α y β) como de tipo II (γ) necesarios para la respuesta inflamatoria anti viral y antitumoral. Otras citoquinas cuya acción se verá afectada son la IL2, IL7, IL9, IL15, IL21, IL10, IL6 o la GCSF. Por lo tanto, con esta molécula se puede observar un efecto antiinflamatorio relativamente amplio. El efecto inhibitorio dependerá también de la dosis y de la frecuencia de administración de la molécula (con variaciones farmacocinéticas dependientes de cada individuo). En general, el oclacitinib es eliminado del organismo rápidamente. Con lo cual tanto los efectos benéficos como secundarios desaparecerán en poco tiempo si el tratamiento es interrumpido.

Uso extra-etiqueta del oclacitinib, ¿de qué datos se dispone en la literatura?

Uso clásico en dermatitis atópica

Esta molécula ha sido comercializada para tratar perros con dermatitis atópica a la dosis de 0.4-0.6 mg/kg dos veces al día durante las primeras dos semanas y luego una vez al día (Figura 1). La acción sobre el prurito es muy rápida con un efecto visible desde las primeras 24 horas y con un efecto máximo observado al cabo de 7 días. La eficacia global de este medicamento es muy satisfactoria en el 60-70 % de los animales. Además, esta molécula tiene la ventaja de estar, en general, muy bien tolerada y supuso una revolución en el tratamiento de esta condición.

Poco a poco, los dermatólogos han ido utilizando el oclacitinib en diferentes enfermedades causadas por una desregulación del sistema inmunitario y hoy ya se dispone de bastantes artículos publicados al respecto.

Figura 1a: Lesiones faciales asociadas a dermatitis atópica: eritema, alopecia, excoriaciones y liquenificación. Antes de iniciar el tratamiento con oclacitinib.
Figura 1a: Lesiones faciales asociadas a dermatitis atópica: eritema, alopecia, excoriaciones y liquenificación. Antes de iniciar el tratamiento con oclacitinib.
Figura 1b: 6 semanas después de iniciar el tratamiento con oclacitinib.
Figura 1b: 6 semanas después de iniciar el tratamiento con oclacitinib.

Enfermedad autoinmune con separación dermo-epidérmica

En el primer artículo que se publicó1 se trató un cruce de pastor que estaba sufriendo de una enfermedad autoinmune bullosa con separación dermo-epidérmica (probablemente una epidermólisis bullosa adquirida o un penfigoide bulloso).

Este animal recibió inicialmente glucocorticoides (que suele ser el tratamiento de elección) pero la dosis necesaria para controlar la enfermedad producía efectos secundarios muy importantes y era incompatible con la vida del animal a largo plazo con lo que se decidió utilizar el oclacitinb a la dosis clásica de dermatitis atópica dos veces al día. Esto llevó a una resolución del cuadro clínico al cabo de un mes y los intentos de disminuir la dosis fueron acompañados sistemáticamente por recidivas. Este artículo es especialmente importante por ser el primero que muestra in vivo que esta molécula puede tener un efecto inmunosupresor y dio pie a todas las publicaciones posteriores.

Pénfigo vulgar

Muy recientemente se publicó el caso de un perro Greyhound que sufría de una forma localizada en la boca y las orejas de pénfigo vulgar2. Se trata de una enfermedad autoinmune mediada por anticuerpos (como el caso anterior). En este caso el sistema inmunitario ataca los desmosomas (uniones inter-queratinocitarias) de los estratos más bajos de la epidermis produciéndose vesículas intra epidérmicas. El oclacitinib, usado dos veces al día, permitió la remisión de la enfermedad en 6 semanas. Estos dos artículos anteriores, muestran el interés potencial del oclacitinib en enfermedades autoinmunes mediadas por anticuerpos.

Dermopatía isquémica

En 2019 se publicó sobre el uso de oclacitinib en una serie de 4 casos de perros sufriendo de dermopatía isquémica3. Se trata de una enfermedad que se considera autoinmune en la que pequeños vasos sanguíneos son atacados por el sistema inmunitario. Esto conlleva a la formación de vasculitis y a la consecuente isquemia progresiva de la piel y todos sus anexos. Típicamente se manifiesta en las extremidades del cuerpo como los ápex de las orejas, la punta de la cola, o las extremidades de las patas (Figura 2). En el estudio, la mayoría de estos animales no habían respondido al tratamiento más clásico (pentoxifilina, glucocorticoides, ciclosporina, etc.) y respondieron rápidamente al oclacitinib (remisión en 4 semanas con el uso concomitante de prednisolona). Dos de estos animales fueron estabilizados a largo plazo con una sola dosis al día de oclacitinib y dos necesitaron doble dosis para tener la enfermedad controlada.

Figura 2a: Dermopatía isquémica. Lesiones erosivo ulcerativas en el centro de los cojinetes. Antes de iniciar el tratamiento con oclacitinib.
Figura 2a: Dermopatía isquémica. Lesiones erosivo ulcerativas en el centro de los cojinetes. Antes de iniciar el tratamiento con oclacitinib.
Figura 2b: 4 semanas después de iniciar el tratamiento con oclacitinib.
Figura 2b: 4 semanas después de iniciar el tratamiento con oclacitinib.

Vasculitis del borde de las orejas

Interesantemente un par de años más tarde se publicó otra serie de casos en otra condicion dermatológica que afecta igualmente los vasos sanguíneos y también con una gran respuesta al tratamiento: la vasculopatía del ápex del pabellón auricular4. Se trata de una condición generalmente idiopática en la que se produce un fenómeno de isquemia exclusivamente en la punta de las orejas secundaria a la vasculitis. En este caso se incluyen 25 perros con una respuesta completa al tratamiento en 22 de ellos. El oclacitinib parece ser muy interesante en las vasculopatías inmunomediadas del perro.

Eritema multiforme hiperqueratótico

El eritema multiforme es una enfermedad en la que los linfocitos T CD8+ citotóxicos infiltran la epidermis y inducen la apoptosis de los queratinocitos en múltiples estratos celulares. En el perro esta condición es a menudo idiopática. En perros, especialmente mayores, se puede presentar con un aspecto muy hiperqueratótico (Figura 3). Esta enfermedad ha sido muy poco descrita en la literatura y suele ser difícil de controlar. En el artículo publicado se tratan dos perros que no han respondido ni a los glucocorticoides ni a la ciclosporina5. Estos dos animales son tratados con oclacitinib y tienen una remisión completa al cabo de 2-3 meses. Este artículo es interesante porque esta enfermedad está mediada por linfocitos citotóxicos y por el Interferon γ lo que puede sugerir un interés de esta molécula en enfermedades con una patogénesis “similar” como los lupus eritematosos cutáneos.

Figura 3: Eritema multiforme hiperqueratótico. Lesiones multifocales con hiperqueratosis bien delimitada e hiperpigmentación.
Figura 3: Eritema multiforme hiperqueratótico. Lesiones multifocales con hiperqueratosis bien delimitada e hiperpigmentación.

Sarna sarcóptica

En una carta al editor7 se expone la utilización de oclatinib en perros con sarna sarcóptica (con tratamiento antiparasitario concomitante). Los autores observan que en estos perros tratados con ambos medicamentos el prurito desciende de manera significativa en 24 h. Por desgracia, en este trabajo, no hay un grupo control para comparar con el efecto antipruriginoso de un tratamiento antiparasitario exclusivo. Aunque los resultados sean por lo tanto difícilmente interpretables, parece tener sentido que esta molécula pueda funcionar ayudando a controlar el prurito en perros con sarna sarcóptica, ya que un fenómeno de hipersensibilidad de tipo Th2 está presente en muchos de estos casos.

Figura 4: Lupus eritematoso crónico cutáneo, forma mucocutánea. Lesiones erosivas y ulcerativas con despigmentación central e hiperpigmentación periférica en las regiones mucocutáneas de la vulva
Figura 4: Lupus eritematoso crónico cutáneo, forma mucocutánea. Lesiones erosivas y ulcerativas con despigmentación central e hiperpigmentación periférica en las regiones mucocutáneas de la vulva
Figura 4: Lupus eritematoso crónico cutáneo, forma mucocutánea. Lesiones erosivas y ulcerativas con despigmentación central e hiperpigmentación periférica en las regiones mucocutáneas del ano.
Figura 4: Lupus eritematoso crónico cutáneo, forma mucocutánea. Lesiones erosivas y ulcerativas con despigmentación central e hiperpigmentación periférica en las regiones mucocutáneas del ano.

Linfoma T epiteliotropo

Hay un caso descrito de mejoría parcial y transitoria del estado cutáneo de un perro que sufre de linfoma T epiteliotropo. Las lesiones mejoraron entorno al 80 % con el tratamiento, pero esto no impidió que la enfermedad continuara progresando con una eutanasia del animal al cabo de 3 meses. El uso del oclacitinib en una enfermedad tumoral puede parecer contraintuitivo, pero también puede tener lógica si la vía JAK-STAT está sobreactivada en los linfocitos tumorales y si el oclacitinib consigue inhibirla. El uso de esta molécula en el contexto de linfoma epiteliotropo debe ser evaluado en estudios futuros.

¿Qué efectos secundarios se pueden esperar?

Se ha visto que en el tratamiento de estas enfermedades inmunomediadas a menudo el oclacitinib se ha usado dos veces al día (en lugar de una sola vez) y que hace falta por lo general un tratamiento crónico, a largo plazo, ya que estas enfermedades recidivan en ausencia de terapia inmunosupresiva. Hoy en día, por desgracia, no hay mucha información sobre la seguridad de esta molécula en perros cuando se usa de esta forma.

Conociendo el mecanismo de acción de esta molécula hay ciertos efectos secundarios que son “esperados” y que están ligados a la inmunosupresión del individuo. Por ejemplo, se sabe que la vía de los interferones tanto de tipo I (α, β) como de tipo II (γ) están inhibidos. Esta vía es muy importante en la defensa antiviral, pero también anti-tumoral y en la lucha contra algunos parásitos. En los estudios de seguridad de este medicamento se han observado la aparición de papilomatosis, de demodicosis (en perros de manos de un año) y de múltiples histiocitomas. Estos efectos secundarios son comprensibles, y por lo general y afortunadamente, reversibles una vez que el tratamiento ha sido interrumpido.

Hay otros efectos secundarios que son más inesperados. El oclacitinib es un inhibidor relativamente selectivo de la Janus Kinasa 1 (JAK1) pero si se utiliza a dosis más altas o según un metabolismo diferente en algunos individuos, es posible que acabe inhibiendo en mayor o menor medida otras enzimas JAK. Si la JAK2 se ve afectada, las vías citoquínicas de la mielopoeisis pueden verse alteradas provocando problemas de neutropenia, linfopenia o anemia, entre otros.
En las consultas de seguimiento de los animales que reciben oclacitinib a largo plazo, y sobre todo cuando se usa a dosis elevadas, se recomendará hacer un seguimiento (aparte de clínico) hematológico, incluso si son asintomáticos.

Oclacitinib en gatos

Comparado con el perro, en el gato se dispone de pocas opciones terapéuticas para tratar las dermatosis alérgicas. Es por ello que hay un gran interés en estudiar la eficacia potencial del oclacitinib en el contexto del síndrome atópico cutáneo felino, lo que ha dado pie a la publicación de varios artículos.

Lo primero que hay que comprender en el gato es que la farmacocinética del oclacitinib en esta especie es diferente: La disponibilidad es muy alta (igual que en el perro) con una absorción, también, muy elevada. Sin embargo, la particularidad es que la vida media es muy corta (2.3 h), es decir, el gato elimina esta molécula del organismo más rápido (en el perro es alrededor de las 4 horas). Esto tiene una implicación clínica directa ya que si se quiere que pueda funcionar en el gato teóricamente se requerirían dosis más elevadas y también una administración más frecuente (2-3 veces al día)7.

Con respecto a los estudios clínicos en el contexto de alergias un primer estudio8 mostró que cuando se utiliza esta molécula en la posología de dermatitis atópica canina (0.4-0.6 mg/kg dos veces al día durante las primeras dos semanas y luego una vez al día) la eficacia es baja, con solo 5/12 animales teniendo un control satisfactorio. En un segundo estudio italiano9, se utilizó una dosis de oclacitinib doble a la canina y en este caso una respuesta satisfactoria se observó en 70 % de los animales con una eficacia muy parecida a la de la metilprednisolona. Sin embargo, en este estudio con doble dosis, también se vio un aumento de los parámetros renales en 4/14 gatos incluidos.

Con respecto a la tolerancia de esta molécula en el gato, los efectos secundarios parecen ser muy variables, aunque la mayoría de los animales toleran la molécula correctamente. Se han descrito elevaciones de los parámetros renales en algunos casos, signos gastrointestinales utilizado a dosis de 2 mg/kg dos veces al día10, y también disminución de neutrófilos, eosinófilos y monocitos en algunos animales. Todos estos estudios han hecho un seguimiento de los animales durante solo un mes, con lo que los efectos a largo plazo son todavía desconocidos. El pasado septiembre, en el congreso europeo de dermatología veterinaria, se presentó un estudio en el que se explicó que el margen de seguridad de esta molécula en el gato no es lo suficientemente amplio como para poder comercializarla en esta especie.

Recientemente se publicó un caso clínico muy interesante11 de un gato con pénfigo foliáceo (enfermedad autoimmune mediada por anticuerpos dirigidos contra ciertas uniones inter queratinocitarias) que fue controlado con el uso de oclacitinib.

Esta enfermedad es relativamente fácil de controlar en el gato ya que más del 90 % de los animales pueden ser controlados con dosis relativamente bajas y tolerables de glucocorticoides. Pero es verdad que, a veces, los esteroides están contraindicados (gatos con insuficiencia renal, diabéticos, etc.) y en estos casos podría ser muy interesante el oclacitinib como alternativa.

En resumen, esta molécula tiene una buena biodisponibilidad en la especie felina, pero se elimina muy rápido con lo que habría que adaptar la dosis y la frecuencia si se utiliza en esta especie. Parece ser eficaz en el tratamiento de las dermatosis alérgicas si es utilizado a 1 mg/kg dos veces al día. El oclacitinib parece estar bien tolerado a corto plazo, pero hay que vigilar los parámetros hematológicos y bioquímicos ya que ciertos animales parecen ser más sensibles. Es una molécula que puede ser interesante en gatos cuando la terapia clásica para tratar la dermatosis alérgica ha fallado o cuando hay contraindicación a las otras moléculas.

Experiencia personal

El autor ha observado beneficio de esta molécula en un par de casos de dermopatía isquémica y un caso de necrosis trombovascular de las orejas (en la que terapias más clásicas no habían funcionado). Tiene la impresión de que ayuda a controlar el prurito en casos de sarna sarcóptica cuando se da de forma concomitante con el tratamiento antiparasitario (aunque cuando es necesario añadir un tratamiento anti-pruriginoso en estos casos, su elección sigue siendo los glucocorticoides). Ha podido igualmente utilizar esta molécula en varios gatos con formas graves de síndrome atópico cutáneo felino con respuestas que han sido muy variables. Como efectos secundarios ha observado una papilomatosis oral (con remisión con la interrupción del tratamiento) (Figura 5) y un par de casos de anemia no regenerativa y neutropenia severa (ambos reversibles con parada del tratamiento).

Algunos compañeros han utilizado esta molécula con éxito en casos de lupus cutáneo vesicular (Greg Burton), en el síndrome granuloma-piogranuloma estéril (Ursula Mayer), en algunos casos de pénfigo foliáceo en perros (Greg Burton) y en un caso de pénfigo foliáceo en gatos (Pauline Panzuti).

Figura 5a: Papilomatosis oral en un perro adulto tratado desde hace 6 meses con oclacitinib (A). Remisión de las lesiones unas semanas después de la interrupción del tratamiento.
Figura 5a: Papilomatosis oral en un perro adulto tratado desde hace 6 meses con oclacitinib (A). Remisión de las lesiones unas semanas después de la interrupción del tratamiento.
Figura 5b: Remisión de las lesiones unas semanas después de la interrupción del tratamiento.
Figura 5b: Remisión de las lesiones unas semanas después de la interrupción del tratamiento.

Conclusiones

El oclacitinib es una molécula con propiedades inmunosupresoras y representa una nueva opción terapéutica a la hora de enfrentarse a enfermedades autoinmunes e inmunomediadas. En general se utiliza la dosis de 0.4-0.6 mg/kg pero dos veces al día, y se puede reducir a una vez al día en algunos casos. Este medicamento tiene la ventaja, con respecto a otras moléculas inmunosupresoras como los glucorticoides (sobre todo cuando se tratan enfermedades autoinmunes ya que se necesitan dosis elevadas y a largo plazo), de ser mejor tolerada. Sin embargo, no está exenta de efectos secundarios y los animales deben ser controlados regularmente desde un punto de vista clínico (sarna demodécica, papilomatosis, histiocitomas, etc.) y hematológico (anemia, leucopenia). Hoy en día se dispone de muy poca información sobre la tolerancia del oclacitinib cuando se usa a dosis elevadas a largo plazo.

Bibliografía

  1. A case of presumed autoimmune subepidermal blistering dermatosis treated with oclacitinib. E. Aymeric and E. Bensignor. Vet Dermatol, 2017.
  2. A case report of the beneficial effect of oclacitinib in a dog with pemphigus vulgaris. Martinez et al. Vet Dermatol, 2022.
  3. The role of oclacitinib in the management of ischaemic dermatophaty in four dogs. B. Levy et al. Vet Dermatol, 2019.
  4. Ear tip ulcerative dermatitis treated with oclacitinib in 25 dogs: a restrospective case series. Colombo et al. Vet Dermatol 2021.
  5. Rapid response of hyperkeratotic erythema multiforme to oclacitinib in two dogs. High et al. Vet Dermatol, 2020.
  6. Effective treatment of canine chronic cutaneous lupus erythematosus variants with oclacitinib: Seven cases. Harvet et al. Vet Dermatol, 2022.
  7. A pharmacokinetic study of oclacitinib maleate in six cats. Ferrer et al. Vet Dermatol, 2020.
  8. Oclacitinib in feline nonflea-, nonfood-induced hypersensitivity dermatitis: results of a small prospective pilot study of client-owned cats. Ortalda et al. Vet Dermatol, 2015.
  9. A double-blinded, randomized, methylprednisolone-controlled study on the efficacy of oclacitinib in the management of pruritus in cats with nonflea nonfood-induced hypersensitivity dermatitis. Noli et al. Vet Dermatol, 2019.
  10. Beneficial effect of oclacitinib in a case of feline pemphigus foliaceous. Carrasco et al. Vet Dermatol, 2021.

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