Las isoxazolinas en la demodicosis canina

La demodicosis canina es una enfermedad parasitaria no contagiosa que se caracteriza por el aumento de los ácaros Demodex. Estos ácaros son considerados parte del microbioma cutáneo normal del perro, que son transmitidos por la madre durante los primeros días después del nacimiento por contacto directo. La demodicosis puede clasificarse según la edad del perro como juvenil o adulta y en localizada y generalizada.

Esta última, es una condición grave que a menudo puede resultar difícil de controlar si se complica con pioderma bacteriano. Su papel patogénico principalmente está asociado con defectos en la respuesta inmune. El diagnóstico es basado en signos clínicos y raspados cutáneos profundos con la demostración de la presencia de estos ácaros. Recientemente, la nueva clase de insecticidas/acaricidas, las isoxazolinas, han demostrado una muy buena eficacia contra diferentes ectoparásitos. El objetivo de este escrito es hacer una revisión sobre el uso de las isoxazolinas en el tratamiento de la demodicosis canina.

La demodicosis canina es una dermatosis parasitaria causada por la sobrepoblación de los ácaros foliculares específicos del hospedero de varias especies de Demodex¹. Es una de las afecciones cutáneas más frecuentes en los perros², en especial en ciertas razas de perros y puede ser muy grave, incluso conducir a la eutanasia de los perros afectados³. Estos ácaros se transmiten de la perra a los neonatos dentro de los 2 a 3 días del nacimiento. Se alimentan de células de la piel, sebo y residuos epidérmicos y pasan todo su ciclo de vida en el hospedero⁴. Comúnmente son reconocidos tres ácaros Demodex, los cuales son: Demodex canis, Demodex injai y el cuerpo corto sin nombre⁵, aunque clínicamente la mayoría de los casos de demodicosis canina son causados por Demodex canis¹. Su ciclo de vida consiste en cuatro etapas: un huevo fusiforme, una larva de seis patas, una ninfa de ocho patas y un adulto de ocho patas⁴. La infección con ácaros Demodex se describe típicamente como demodicosis localizada o generalizada⁴, se puede considerar localizada si no hay más de cuatro lesiones y ninguna más de 2.5 cm de diámetro⁶, puede aparecer como una alopecia en parches en el hocico o las extremidades y ocasionalmente con eritema. En cambio, la demodicosis generalizada resulta en una enfermedad de moderada a grave e incluso puede ser fatal sin el tratamiento adecuado⁷. Por lo general ocurre en perros jóvenes (entre 3 meses y 1 año), aunque existen reportes en perros de dos semanas de edad y en perros mayores de un año, casos que pueden ser ocasionales o secundarios a otra patología subyacente⁸.

Generalmente el diagnóstico se basa en los signos clínicos y se confirma por la presencia de ácaros en los raspados profundos de la piel⁹. La cura parasitológica puede ser considerada si dos raspados de piel consecutivos tomados en intervalos mensuales son negativos para todas las formas de vida de Demodex (muertas o vivas)⁶, ya que aunque estos ácaros son considerados parte del microbioma normal, es poco común encontrarlos, incluso si se realizan raspados profundos en la piel⁹.

El manejo de la demodicosis canina sigue siendo uno de los principales desafíos en dermatología veterinaria³. El tratamiento ha consistido en diferentes fármacos como el amitraz, ivermectina, milbemicina oxima, moxidectina y doramectina¹. El fracaso del tratamiento rara vez se debe a los ácaros resistentes¹.

Existen disponibles terapias convencionales y nuevas para tratar esta enfermedad de la piel¹. Ya que la terapia de demodicosis requiere mucho tiempo y puede llegar a ser frustrante tanto para los propietarios de perros como para los veterinarios⁶, las formulaciones orales ofrecen el cumplimiento y la comodidad de un tratamiento regular de los animales de compañía ya que se ajustan fácilmente con esta necesidad, si son altamente sabrosas¹⁰. Las isoxazolinas son una nueva clase de ectoparasiticidas potentes que incluyen furalaner, afoxolaner, lotilaner y Sarolaner6. La eficacia in vivo de estos compuestos se ha descrito previamente en numerosas publicaciones contra los parásitos más comunes de los perros, pulgas y garrapatas, a través de la vía oral de administración¹¹. Luego de esta introducción, se evaluaron para el tratamiento de demodicosis generalizada y varios estudios informan que son efectivos para este uso (Tabla 1) ⁶.

Las isoxazolinas son una potente nueva clase de ectoparasiticida indicado para animales de compañía¹¹. Ha sido demostrado que estos compuestos que tienen actividades tanto insecticida como acaricida actúan sobre un receptor específico de GABA/glutamato que inhibe los canales de ión cloruro de los artrópodos¹². La actividad en los receptores del canal de cloruro regulado por glutamato también se ha implicado con ambos canales funcionando en el sistema nervioso central y/o la unión neuromuscular dando como resultado una hiperexcitación irreversible en los artrópodos¹³. De hecho, presentan una selectividad significativa para las neuronas de insectos sobre las neuronas de mamíferos, lo que predice el amplio margen de seguridad¹⁴.

Fluralaner

Esta formulado como una tableta oral masticable con sabor a hígado de cerdo¹⁰, que se puede administrar a perros a intervalos de 12 semanas¹⁵. Proporciona una eficacia de acción segura, rápida y prolongada después de una administración oral única en perros. Para fluralaner, recientemente se desarrolló una nueva presentación en Spot-On para aplicación tópica que ha ofrecido una eficacia de acción segura, rápida y larga similar contra pulgas y garrapatas en perros y gatos¹⁴. Este ingrediente activo se distribuye sistémicamente después de la rápida absorción transdérmica, lo que además sugiere que la inmersión en agua y el lavado con champú después de la administración tópica no tienen impacto en el nivel de eficacia¹⁶.

Fluralaner se administró a una dosis comercial (25–56 mg/kg) según el peso corporal en veinte perros con signos clínicos de demodicosis juvenil generalizada de diferentes razas (11 perros de raza y 9 mestizos) con edad que variaba desde los 3 meses a 3 años. Se realizó recuento de ácaros y el muestreo de pelo en los días 0, 28, 56, 84 y 112, además de evaluar otras lesiones cutáneas, se tomaron raspados profundos de la piel en cada examen. Se demostró que una sola dosis oral de furalaner resultó en una reducción promedio del conteo de ácaros Demodex de 98.9 % en todos los perros, al igual que los signos clínicos de demodicosis también mejoraron notablemente durante las primeras cuatro semanas y en el día 56 todos los perros mostraron una cura clínica completa con el recrecimiento total del pelo. Además, en este experimento se utilizaron métodos moleculares para detectar la presencia del ADN de Demodex, se mostró una disminución significativa (entre 100 y 1000 veces) en el ADN de Demodex cuantificado posterior al tratamiento, y aunque el ADN de Demodex aún era detectable el día 112, aun fue significativamente más bajo en comparación con las muestras de los días 0, 28 y 56. Un año después del tratamiento los perros fueron evaluados y no se encontraron signos clínicos de demodicosis ni ácaros en los raspados de piel⁶.

La eficacia de fluralaner también ha sido demostrada por vía tópica aplicada 1 vez a la dosis mínima recomendada en la etiqueta de 25 mg /kg en un experimento con ocho perros con demodicosis generalizada donde antes del tratamiento, y en intervalos de 28 días durante el período de 12 semanas se evaluaron lesiones demodécticas y raspados de piel obteniendo una eficacia del 99,7 % en el día 28, >99.9 % en el día 56 y del 100 % en el día 84¹⁷.

Afoxolaner

Afoxolaner es una isoxazolina administrada mensualmente a una dosis mínima de 2.5 mg/kg. Es absorbido rápidamente después de su administración por vía oral, alcanzando niveles plasmáticos máximos (Cmax) a las 2-4 horas después de su administración¹⁸. Está formulado en una tableta masticable suave con saborizante artificial a carne de res¹⁰. Se menciona que tres administraciones mensuales de afoxolaner proporcionan resultados similares en comparación con una dosis administrada considerablemente mayor (25 mg/kg) de fluralaner contra las pulgas y garrapatas⁹.

La eficacia de afoxolaner contra demodicosis ha sido evaluada en 8 perros de 6 meses que presentaban signos clínicos de demodicosis generalizada a los cuales se les administró la dosis mínima de 2.5 mg/kg de afoxolaner por vía oral en los días 0, 14, 28 y 56. Exámenes clínicos y raspados cutáneos profundos se realizaron cada mes para evaluar el efecto sobre el número de ácaros y la resolución de los signos clínicos. En el día 28 las pápulas eritematosas de un solo perro se resolvieron. En el día 84, no se registraron ácaros vivos para ningún perro pero el 25 % de los animales todavía tenían costras o escamas, sin embargo si se registró crecimiento del pelo en todos los perros desde las ocho semanas posteriores al tratamiento inicial.La eficacia de afoxolaner osciló entre el 99.2 % y el 100 % durante el período de evaluación (dos meses)⁹. Afoxolaner también ha sido administrado en 4 perros afectados por demodicosis el día 0, a las 4 y 8 semanas después del tratamiento inicial, obteniendo perros libres de lesiones clínicas y negativos para ácaros vivos en todos los sitios de raspado de la piel a las 8 y 12 semanas¹⁹.

Otro estudio similar al antes mencionado administró afoxolaner los días 0,14, 28, 58 y 88 en 40 perros con demodicosis generalizada y edad desde 4 meses a 14 años y sugirió que el afoxolaner comienza a mostrar efectividad para el control de la demodicosis a los 14 a 28 días (50-68.18 %)²⁰.

Incluso afoxolaner ha sido probado en combinación de una lactona macrocíclica, la milbemicina oxima. Romero-Núñez y colaboradores⁸ administraron en 68 perros (52 raza pura y 16 mestizos) con demodicosis generalizada con una edad mínima de 8 semanas y un peso de más de 2 kg comprimidos de afoxolaner (2.50–5.36 mg) más milbemicina oxima (0.50–1.07 mg/kg) directamente en la cavidad bucal 10 minutos después de haber comido. Los raspados cutáneos se repitieron los días 7, 14 y 28 y se observó una disminución significativa (P < 0.05) en el número de animales positivos desde el día 1 (100 %) hasta el día 7 (54.4 %), y el día 14 (19.1 %). Mientras que la resolución de las lesiones después del tratamiento fue variable. En el día 28 se mostró una disminución significativa en el número de ácaros del 82.4 %.

Afoxolaner, solo y en combinación con milbemicina oxima, también se han probado en conjunto en un experimento de 50 perros (44 de raza pura y 6 mestizos) (48 ​​completaron todo el estudio) con una edad de entre 3 meses y 15 años y que presenten signos clínicos de demodicosis generalizada. Se administró por vía oral tres veces a intervalos mensuales (días 0, 28 y 56) las formulaciones de afoxolaner (2.7 mg/kg) o afoxolaner más milbemicina oxima (2.5 mg/kg y 0.5 mg/kg). Los recuentos de ácaros y evaluación de signos clínicos fueron realizados en los días 0, 28, 56 y 84. En general, la eficacia fue del 87.6 %, 96.5 % y 98.1 % en los días 28, 56 y 84, respectivamente. Al final del estudio, el 75 % de los perros no tenían ácaros vivos y el 78.1 y 87.5 % de los perros no tenían alopecia o eritema, respectivamente2. Un estudio similar por Rehbein y colaboradores⁷ pero en 8 perros administrando afoxolaner solo y afoxolaner más milbemicina oxima en los mismos días, resultó en una eficacia del 99.9 % con afoxolaner solo y 100 % con afoxolaner más milbemicina oxima contra los ácaros, respectivamente.

Únicamente se recuperaron tres ácaros vivos en un perro en el día 84 con el tratamiento de afoxolaner solo y ningún ácaro cuando se agregó milbemicina oxima al tratamiento.

Sarolaner

Es una molécula optimizada para la potencia, seguridad y farmacocinética en el perro. Se absorbe bien y rápidamente después de la administración oral mensual²¹. Sarolaner ha sido administrado (2 mg/kg) por vía oral en los días 0, 30 y 60 a 16 perros de ≥ 6 meses de edad con signos clínicos de demodicosis generalizada y positivos para ácaros Demodex spp. A partir del día 14, se observó una mejoría en los signos clínicos de demodicosis y del día 29 los comedones, pápulas y pústulas se habían resuelto. Las proporciones de perros que estaban libres de ácaros vivos fueron del 37,5 % en el día 14, del 75 % en el día 29 y del 100 % en todos los días posteriores²². Becskei y colaboradores²³ posteriormente también evaluaron la eficacia y la seguridad de sarolaner en 56 perros, el tratamiento fue administrado en los días 0 y 30 por vía oral a dosis de 2-4 mg/kg. Los días 0, 14, 30 y 60 se realizaron evaluaciones mediante raspados de piel profundos de cada perro. La primera vez que no se encontraron ácaros vivos en los raspados de piel, se logró en el 92.9 % y el 100 % de los perros después de tres y no más de cinco tratamientos mensuales. Las lesiones cutáneas fueron mejorando a lo largo del estudio.

Lotilaner

Lotilaner está formulado como tabletas masticables con sabor y se administra por vía oral cada mes. Se absorbe fácilmente y las concentraciones máximas en sangre se alcanzan en 2 horas en animales alimentados previamente, es decir, la alimentación previa aumenta su absorción, proporciona una biodisponibilidad oral superior al 80 %²⁴. Snyder y colaboradores²⁵ administraron Lotilaner (dosis mínima de 20 mg/kg) a 10 perros de ≥ 6 meses de edad con demodicosis en los días 0, 28 y 56. Las evaluaciones clínicas se realizaron en cada perro los días 2, 14, 28, 42, 56, 70 y 84. Se observó una reducción en el número de ácaros que superó el 99 % a lo largo del estudio, y no se observaron ácaros (100 % de reducción) en los días 28, 42, 70 y 84.

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