Síndrome hepatocutáneo: Marcador cutáneo de un desorden metabólico sistémico

El síndrome hepatocutáneo es una entidad nosológica de baja incidencia en medicina veterinaria. Se asocia tanto a enfermedades hepáticas como pancreáticas de índole neoplásico o inflamatorio, toxicidad por medicamentos o micotoxinas así como también a elevaciones séricas de glucagón generalmente de origen maligno. Si bien no se conoce con certeza la etiopatogenia de la enfermedad se presupone que un descenso en los niveles de aminoácidos esenciales, así como una reducción en los niveles de albúmina y zinc podrían promover una malnutrición de los queratinocitos epidérmicos en constante recambio promoviendo así el desarrollo de lesiones características principalmente en zonas de roce o trauma constante como son los puntos de apoyo y las almohadillas podales junto a las uniones mucocutáneas. Para arribar al diagnóstico es clave la realización de estudios complementarios como análisis de sangre completos, ecografía hepática y pancreática, junto al estudio histopatológico tanto de las lesiones cutáneas como de las lesiones halladas en órganos internos. El tratamiento consiste en controlar y eliminar la causa orgánica de base sumado a la administración de suplementos dietarios, la administración de análogos de la somatostatina así como resolver en forma conjunta las infecciones secundarias o cualquier otro factor que pudiera complicar aún más el estado clínico del paciente.

En líneas generales se define al síndrome hepatocutáneo como un desorden necrotizante de la piel poco frecuente de los caninos y de muy baja incidencia en los felinos que se desarrolla secundariamente a determinados desórdenes metabólicos de disfunción hepática y/o pancreática. Es considerada un marcador externo de un desorden metabólico sistémico siendo catalogada en algunos trabajos científicos como un síndrome paraneoplásico per se^1,2.

Se correlaciona con el síndrome denominado eritema necrolítico migratorio propio de la especie humana en el cual las lesiones cutáneas se desarrollan en asociación con tumores pancreáticos secretores de glucagón (glucagonoma pancreático), o más raramente en forma conjunta con cirrosis hepática, pancreatitis u algún otro desorden gastrointestinal como la malabsorción^3,4. A estos últimos se los conoce con el nombre de pseudoglucagonomas^2,5.

Esta patología se ha descrito en la especie humana, canina y felina, siendo en esta última muy baja su incidencia. También ha habido reportes en rinocerontes negros⁶.
En el caso de los caninos, no hay predilección racial, aunque diversos trabajos sugieren a ciertas razas como más predispuestas que otras a desarrollar esta enfermedad. Dentro de las razas propuestas como predispuestas se hallan, West highland white terriers, Shetland sheepdogs, Cocker spaniels, Scottish terriers, Lhasa apsos, Border collies^1,6 y Shih tzus⁷.

En el caso de los felinos, la escasa incidencia de la patología impide determinar la existencia de predisposición racial. En cuanto a la edad de presentación, suele observarse en pacientes adultos mayores o geriátricos con un rango que comprende desde los 4 a los 16 años de edad^1,7.

Si bien no hay bibliografía que confirme la existencia de predisposición sexual, algunos artículos sugieren que los machos podrían estar más predispuestos⁷. Los datos anamnésicos pueden o no ser de utilidad debido a la signología clínica orgánica inespecífica. Sin embargo, la signología cutánea, la cronicidad de la patología, la administración de drogas hepatotóxicas, el contacto con sustancias tóxicas o micotoxinas pueden ser de utilidad y orientar al veterinario en el origen de la enfermedad.

El síndrome hepatocutáneo es una patología de manifestación cutánea caracterizada por una degeneración de los queratinocitos que obedece a un desequilibrio nutricional provocado por un desequilibrio metabólico⁸.
Han sido sugeridas como posibles causas de las lesiones dermoepidérmicas cutáneas una reducción en la cantidad de nutrientes o un desequilibrio de los mismos a nivel cutáneo. Dichas alteraciones podrían ser consecuencia de un disturbio metabólico probablemente de origen hepático y/o debido a un posible incremento en la secreción de glucagón de origen hepático o pancreático⁹.

En la especie canina, la principal teoría apunta a un mayor catabolismo en patologías metabólicas hepáticas que conllevaría a una reducción severa en la cantidad y calidad de los aminoácidos séricos generándose, a consecuencia de esto, una menor nutrición cutánea, asociada conjuntamente a un descenso de los valores de albúminas, proteína encargada del transporte de amino ácidos esenciales⁶ y del zinc como cofactor^6,11. Considerándose como principal etiología las disfunciones hepáticas, así como también asociado a la administración prolongada de fenobarbital, primidona e ingestión de micotoxinas las cuales provocarían una disfunción hepática per se, y más raramente asociado a tumores pancreáticos productores de glucagón^4,12.

Diversos trabajos científicos han presentado casos clínicos de caninos con enfermedad hepática primaria o secundaria a drogas y toxinas sin elevaciones de niveles de glucagón plasmático con desarrollo de lesiones dérmicas de dermatitis superficial necrolítica y también otras publicaciones han presentado casos de caninos con neoplasias pancreáticas productoras de glucagón que también han desarrollado estas manifestaciones cutáneas y que han respondido favorablemente a la administración de Octreotide, fármaco cuya función es disminuir la conversión de proglucagón en glucagón4, por lo que aún no se conoce con certeza la etiología específica de esta patología y se la correlaciona con diversas causas probables.

Cabe remarcar la posibilidad que algunas neoplasias hepáticas (como determinados carcinomas hepáticos neuroendocrinos) al igual que determinadas neoplasias pancreáticas son productoras de glucagón por lo que la elevación de los niveles del mismo no se limitan al hallazgo de una neoplasia pancreática. Por lo expresado, es menester arribar al diagnóstico definitivo de cada neoplasia independientemente de la localización de la misma a fin de caracterizar e identificar la etiopatogenia de cada caso en particular⁵. También es importante recalcar que la elevación propiamente dicha de glucagón sérico podría deberse no solo a una neoplasia productora de la misma sino que también su elevación podría llegar a ser secundaria a una patología hepática que reduzca la capacidad de metabolizar y degradar el glucagón normalmente producido por las células alfa pancreáticas provocando así su elevación patológica⁸. Diversos trabajos han reconocido también a la hiperglucagonemia en patologías como diabetes mellitus, pancreatitis e insuficiencia pancreática crónica, por lo que una elevación secundaria de glucagón no necesariamente se correlacionaría con la presencia de una neoplasia primaria pancreática o hepática⁶.

Por otro lado, las similitudes a nivel clínico cutáneo que presenta esta patología con la patología cutánea observada en humanos denominada eritema necrolítico migratorio, harían sospechar de una misma etiopatogenia. En esta última especie, un tumor a nivel pancreático secretor de glucagón en ausencia de patologías hepáticas severas, sería el principal responsable de la enfermedad^2,3,5. Si bien no está claro la patogénesis de esta enfermedad se presupone que debido a que el glucagón está involucrado en la gluconeogénesis y el catabolismo de los aminoácidos, una elevación crónica del mismo, como sucedería en el caso de los glucagonomas, podría ser la causa directa de la hipoaminoacidemia que conduciría a la subsecuente necrólisis de los queratinocitos^2,3.

Así mismo, se cree que el glucagón es capaz de estimular la síntesis de ácido araquidónico a nivel de los queratinocitos con la consecuente inflamación y necrosis en las áreas de piel expuestas a traumas y roces⁸. Cabe remarcar sin embargo, que en muy pocos pacientes caninos se han hallado evidencias de tumores pancreáticos o elevaciones en los niveles de glucagón asociados a este síndrome, por lo que se sugiere que ambas patologías tienen etiopatogenias metabólicas diferentes pero con una semejante expresión clínica cutánea, que se presupone es a causa de un mismo mecanismo patogénico a nivel dérmico.

En el caso de la especie felina, este síndrome ha sido observado en muy escaso número de pacientes asociado a diferentes patologías como carcinoma pancreático y hepatopatías (asociadas o no con la producción de glucagón), tanto así como a amiloidosis sistémica y linfoma intestinal⁵.

Las lesiones cutáneas reportadas en esta patología pueden observarse previa o posteriormente al desarrollo de signología de disfunción metabólica⁸. Cabe recordar que las lesiones cutáneas son a consecuencia del disturbio metabólico y que si bien lo esperable sería observar primariamente las alteraciones metabólicas, a veces las mismas pueden pasar desapercibidas por el propietario, llegando el paciente a la consulta únicamente por la presencia de alteraciones a nivel cutáneo⁷.

Lesiones cutáneas

Las lesiones cutáneas observadas en caninos asientan principalmente en y alrededor de las almohadillas palmares y plantares (Figura 1), uniones mucocutáneas de párpados, labios (Figuras 2 y 3), ano (Figura 4) y genitourinarias, pabellones auriculares (Figura 5), abdomen (Figura 6), escroto (Figura 7), dedos (Figura 8), hocico y puntos de presión como codos, carpos y tarsos^3,8,9,12. Las lesiones faciales y podales suelen ser simétricas y bilaterales. Pueden observarse lesiones más severas en zonas de presión o autotrauma donde debido al roce o la presión están predispuestas a un incremento en la fragilidad cutánea que conlleva a una pérdida de la integridad epitelial. En forma secundaria es factible y frecuente la colonización e infección bacteriana y micótica de las lesiones^8,12, principalmente por microorganismos del género Malassezia, agravando aún más el cuadro dermatológico¹.

Las lesiones cutáneas consisten en erosiones, úlceras, alopecia, exudación y costras adheridas (Figura 9). En algunos pacientes pueden observarse lesiones vesiculares. Es característica la hiperqueratosis y la presencia de fisuras a nivel de las almohadillas podales en los pacientes afectados por esta patología (Figura 10)^3,6.

En el caso de los felinos, las lesiones reportadas de descamación y alopecia asientan en la parte ventral del tronco y descienden en forma progresiva por medial de los miembros^5,12, asociadas en algunos casos con la presencia de úlceras y costras a nivel de unión mucocutánea y los espacios interdigitales junto a lesiones costrosas y descamativas en las almohadillas podales⁵. Al igual que en los caninos la asociación de infecciones bacterianas y por microorganismos del género Malassezia se ha observado en forma secundaria a este síndrome.

Signología clínica inespecífica

Los signos clínicos generados a partir de los desequilibrios metabólicos pueden ser variables e inespecíficos como por ejemplo, polidipsia, poliuria, polifagia, depresión, anorexia, pérdida de peso, consunción muscular, cataratas, diarreas, entre otros^1,6. Ha sido documentado el desarrollo concomitante de dicho síndrome con diabetes mellitus en caninos observándose en estos últimos la típica signología de dicha enfermedad caracterizada por poliuria, polidipsia y polifagia¹.

La utilización de diferentes métodos complementarios permite el hallazgo de anormalidades o alteraciones a nivel hepático y/o pancreático para confirmar la sospecha de este síndrome.
Las alteraciones a nivel sanguíneo reportadas en estos pacientes obedecen a los desórdenes metabólicos causantes de esta patología, entre los que se observan, anemia arregenerativa normocítica normocrómica, normoglucemia o hiperglucemia postprandial o franca, incremento de los valores de las enzimas hepáticas (alanin amino transferasa, aspartato amino transferasa y fosfatasa alcalina sérica), hipoalbuminemia, hipoaminoacidemia, y concentraciones variables de glucagón (elevado en presencia de neoplasia pancreática o hepática neuroendocrina) e insulina^1,8.

En lo que respecta a la hipoaminoacidemia se ha encontrado que las concentración más bajas corresponden a hidroxiprolina, treonina, glutamina, prolina, alanina, citrulina y arginina^8,10.A nivel ecográfico, el principal signo sugerente de este síndrome es la presencia de alteraciones en la morfología y estructura hepática, la cual expresa un patrón de panal de abejas o queso suizo (regiones hipoecoicas rodeadas por bordes hiperecoicos) (Figura 11) el cual es exclusivo y patognomónico de desórdenes metabólicos⁷. El aumento o disminución del tamaño hepático, la alteración en la ecogenicidad, la presencia de nódulos, masas y cirrosis son hallazgos que también pueden observarse en esta patología por este método complementario^1,8.

La presencia de masas a nivel pancreático es sugerente de neoplasias neuroendocrinas productoras de glucagón. Esto es un hallazgo frecuente en la especie humana con eritema migratorio necrolítico, aunque su hallazgo en la especie canina y felina asociado con esta patología cutánea es mucho menos frecuente. Se debe tener presente que las neoplasias neuroendocrinas productoras de glucagón no son exclusivas de desarrollo pancreático, ya que también pueden desarrollarse a nivel hepático⁵. Las laparotomías exploratorias son indicadas para corroborar los hallazgos ecográficos y la toma de muestras para análisis posterior.

La histopatología de las lesiones cutáneas muestra, en la forma inicial de la enfermedad, hiperqueratosis paraqueratósica difusa superficial con vacuolización de los queratinocitos de la capa media de la epidermis, lo que genera una banda de edema epidérmico en el nivel superior. Los cambios dérmicos suelen ser mínimos e incluyen edema superficial con acumulación perivascular de linfocitos y células plasmáticas. En tanto en la forma crónica, rara vez se observa edema epidérmico, pero sí hiperqueratosis paraqueratósica marcada con hiperplasia epidérmica y encostramiento superficial. Las lesiones crónicas además pueden presentar un infiltrado inflamatorio intersticial a liquenoide superficial¹².

En las biopsias de lesiones iniciales suelen observarse tres bandas de distinto color bien demarcadas que asemejan a la bandera francesa (rojo-blanco-azul). Estas bandas corresponderían a la hiperqueratosis paraqueratósica epidérmica superficial (rojo) caracterizada por la acumulación de queratina en la epidermis superficial; edema epidérmico (degeneración hidrópica) generado por la vacuolización (edema intracelular) de los queratinocitos de la capa media epidérmica junto a edema intercelular (blanco); e hiperplasia basal y suprabasal de queratinocitos (azul)^5,9,12,13.

La utilización de otro tipo de técnicas como inmunohistoquímica permite detectar la presencia de glucagón en células y tejidos a través de la utilización de anticuerpos antiglucagón y confirmar así la presencia de neoplasias neuroendocrinas. Este tipo de técnicas han sido de gran utilidad para el entendimiento de la patología tanto a nivel de medicina humana como veterinaria y ha permitido dilucidar parte de la etiopatogenia de la misma⁴.

En caninos, las entidades nosológicas a diferencial son eritema multiforme crónico, reacción cutánea adversa a fármacos, pénfigo foliáceo, lupus eritematoso sistémico, dermatosis sensible al zinc8, dermatosis irritante de contacto y dermatosis asociadas a alimentos de mala calidad¹². En felinos se debe descartar eritema multiforme, dermatitis exfoliativa asociada a timoma, linfoma cutáneo epitelio trópico, dermatitis asociada con VIF/VILEF, pénfigo foliáceo y síndrome de fragilidad cutánea adquirida asociada a foliculitis bacteriana secundaria¹².

Al ser una enfermedad cutánea secundaria a un desequilibrio metabólico primario, una exhaustiva anamnesis donde se detecten el consumo de fármacos hepatotóxicos, el hallazgo de la signología clínica cutánea y metabólica específica, la utilización de métodos complementarios como ecografías, tomografías, radiografías que confirmen alteraciones a nivel hepático y/o pancreático y biopsias de masas hepáticas y/o pancreáticas que revelen por inmunohistoquímica la presencia de células endocrinas productoras de glucagón, junto a biopsias de piel con patrones histológicos característicos de esta enfermedad y alteraciones sanguíneas con aminoacidemia, hipoalbuminemia, hiperglucemias y hiperglucagonemia serán sugestivas de síndrome hepatocutáneo.

El manejo de esta patología estará enfocado en el tratamiento de la enfermedad primaria sistémica que origine la enfermedad cutánea secundaria y las complicaciones presentes al momento de la atención clínica veterinaria⁹. En cuanto al tratamiento de las lesiones cutáneas, la alta sospecha de que las lesiones dermo-epidérmicas se generan a consecuencia de una reducción en la cantidad de nutrientes fundamentalmente aminoácidos y el hallazgo de hipoaminoacidemia, es decir el descenso de los valores de aminoácidos en plasma, detectados en una alta proporción de pacientes humanos como veterinarios con esta patología hace necesaria su suplementación como parte de la terapia¹.

La bibliografía también sugiere la suplementación con ácidos grasos omega 3 y 6⁹ y con productos altamente proteicos o la administración de plasma endovenoso (en casos extremos de hipoproteinemia) para compensar la hipoalbuminemia (proteína encargada del transporte de ácidos esenciales y zinc) que es frecuentemente observada en estos pacientes junto con la administración de zinc. Es recomendable suplementar con yema de huevo la dieta de los pacientes ya que este alimento es rico en aminoácidos y proteína de alta calidad⁸.

Baños con champús con clorhexidina al 4 % serán efectivos para el control de infecciones bacterianas y micóticas oportunistas, mientras que el agregado de sustancias queratolíticas pueden ser eficientes en el control de trastornos queratoseborreicos asociados.

En los casos en los que los tratamientos tópicos no sean eficaces en controlar las infecciones, la administración de antibióticos estará indicada ante la presencia de contaminaciones bacterianas secundarias así, como la utilización de antimicóticos frente a la contaminación con levaduras también de origen secundario.

Cuando el origen del síndrome esté mediado por la utilización de fármacos como fenobarbital o primidona, la suspensión de su administración será fundamental para frenar o al menos reducir el avance de la enfermedad. Lamentablemente, generalmente se arriba al diagnóstico de esta patología demasiado tarde y aunque se realice la supresión de estos fármacos, el grado avanzado de la enfermedad y el mal estado general y no solo cutáneo lleva muchas veces al deceso del paciente o a eutanasia.

En el caso que este síndrome esté originado por una neoplasia productora de glucagón ya sea a nivel pancreático u hepático, el tratamiento indicado es quirúrgico. Sin embargo, en aquellos pacientes que por diferentes motivos no puedan ser sometidos a una intervención quirúrgica ya sea por el estado general o por la presencia de una metástasis al momento del diagnóstico se puede instaurar un tratamiento con octreotide, un análogo sintético de la somatostatina con afinidad por los receptores 2 y 5 de la somatostatina que inhibe el pasaje de proglucagón a glucagón reduciendo así sus niveles plasmáticos. El uso de este fármaco ha sido extrapolado de medicina humana donde se ha corroborado un efecto beneficioso en la evolución de la enfermedad y la reducción de la signología clínica. Algunos trabajos publicados en medicina veterinaria donde también se utilizó este fármaco a diferentes dosis también demostró ser efectiva en el tratamiento de este síndrome. La dosis de octreotide para utilizar en caninos es de 2 microgramos/kilo cada 12 horas vía subcutánea, sin embargo debido a sus efectos adversos de inapetencia, náuseas y vómitos es que algunos trabajos científicos publicados han estimado que la mejor respuesta terapéutica a nivel de lesiones dérmicas con el menor efecto adverso se alcanzó con una dosis de octreotide de 1 microgramo/kilo vía subcutánea aplicado 4 veces al día⁴.

Algunos estudios han publicado la posibilidad de utilizar como tratamiento de esta patología, cuando el origen de la misma radica en el déficit de aminoácidos secundaria a una fibrosis hepática o daño hepático, la inoculación de células mesenquimáticas las cuales podrían diferenciarse y promover la regeneración de los hepatocitos a fin de restablecer la normal función hepática⁹. Cabe aclarar que más estudios deben ser llevados a cabo a fin de evaluar su efectividad y protocolo terapéutico adecuado.

Tener presente que el pronóstico de esta enfermedad es en general malo debido a que en muchos casos el paciente llega a consulta a causa de las lesiones cutáneas y al momento del diagnóstico la enfermedad interna hepática/pancreática es difícil de remediar. En líneas generales se calcula un tiempo de sobrevida de seis meses en promedio ^7,10.

Si bien no se conoce con exactitud la etiopatogenia de esta enfermedad los artículos publicados de casos caninos y felinos han demostrado que el deterioro de los queratinocitos podría deberse a un déficit de aminoácidos cuyo descenso podría estar supeditado a una alteración hepática y/o pancreática asociado o no a una elevación de glucagón sérico de origen neoplásico como no neoplásico tanto así como a una alteración hepática secundaria a la administración de determinados fármacos o a la ingestión de micotoxinas. Es importante remarcar que las alteraciones detectadas a nivel cutáneo generalmente se evidencian antes que se manifiesten las alteraciones orgánicas internas por lo que esta patología es considerada un marcador externo de un desequilibrio metabólico sistémico lo que implica realizar una exhaustiva pesquisa así como una ruta diagnóstica completa. Por último, es menester mencionar que el estudio histopatológico y la utilización de técnicas como la inmunohistoquímica son fundamentales para arribar al diagnóstico definitivo tanto así como recalcar que la utilización de suplementos de aminoácidos, ácidos grasos esenciales, proteínas de alta calidad y fármacos que inhiban la conversión de proglucagón a glucagón son esenciales en el manejo terapéutico de los pacientes con la finalidad de mejorar la calidad de vida y promover una mayor sobrevida teniendo siempre presente el pronóstico de reservado a malo que esta patología conlleva.

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