Hiperaldosteronismo asociado a cuadro neurológico en una gata

El hiperaldosteronismo primario (PHA, primary hyperaldosteronism), o síndrome de Conn, es una patología de la corteza adrenal caracterizada por una excesiva producción de aldosterona de forma espontánea, en lugar de responder al mecanismo de regulación de presión arterial dependiente del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS), que responde a hipovolemia o hipotensión. Esto conlleva hipertensión arterial sistémica y/o hipokalemia.

El RAAS regula la volemia a través de la retención de sodio dependiente de aldosterona. El RAAS y la concentración de potasio en sangre regulan, mediante retroalimentación negativa, la secreción de aldosterona, como principales mecanismos; también la ACTH, péptidos natriuréticos y algunos neurotransmisores pueden estimular la secreción de aldosterona, sin regulación a través de retroalimentación negativa¹. El RAAS consta de los siguientes componentes (Figura 1):

• Renina: su liberación se realiza en el aparato yuxtaglomerular, y se induce por:
  • Barorreceptores renales, ante estímulos de reducción de perfusión renal (cuya causa puede ser hipovolemia).
  • Mácula densa, por detección de hiponatremia.
• Angiotensinógeno: es el precursor de numerosos péptidos de angiotensina, se produce en el hígado desde el preproangiotensinógeno, y en la circulación se transforma en angiotensina I mediante la acción de la renina (entre otros).
• Angiotensina I: es un péptido inactivo que se transforma en angiotensina II mediante la acción de la enzima convertidora de angiotensina.
• Angiotensina II: se une al receptor AT-1 produciendo la mayoría de efectos fisiológicos:vasoconstricción arteriolar (a nivel renal, esta regula el flujo sanguíneo y la tasa de filtración glomerular), crecimiento celular y secreción de aldosterona.

• Aldosterona: se segrega por parte de la corteza adrenal como consecuencia de la activación del RAAS, aunque en humanos se ha descrito su producción en otros tejidos (corazón, cerebro y vasos sanguíneos)². Actúa en los receptores de mineralocorticoides del citoplasma de células epiteliales (típicamente en riñones, colon y glándulas salivares).
  • En el túbulo contorneado distal del riñón, aumenta la reabsorción de sodio y la excreción de potasio regulando el volumen de líquido extracelular y la homeostasis de potasio.
  • En las células endoteliales y el tejido cardiaco, aumenta la presión arterial mediante la expansión del volumen de líquido extracelular y el incremento de la resistencia vascular periférica.

En el PHA, la corteza adrenal segrega un exceso de aldosterona a causa de una neoplasia (adenoma o adenocarcinoma) o, menos frecuentemente, de una hiperplasia. Como consecuencia de este exceso de aldosterona, se produce un aumento constante y desregulado de retención de sodio y agua y de excreción de potasio, produciendo hipertensión arterial sistémica (por encima de 160 mmHg)³ e hipokalemia. La hipertensión en gatos con PHA depende de la concentración de sodio en plasma así como de cambios vasculares (tono vascular, remodelación vascular y respuesta a la estimulación simpática).

La hipokalemia severa (<2.5 mmol/l) puede producir signos musculares: debilidad, plantigradismo, ventroflexión cervical y dificultad respiratoria¹. La hipertensión severa (por encima de 180 mmHg)³, por su parte, presenta alto riesgo de afectación a órganos diana^3,4:

• Riñón: progresión de enfermedad renal crónica (ERC) con posible azotemia, reducción de la tasa de filtración glomerular, proteinuria.
• Ojos: retinopatía/coroidopatía, que puede desencadenar ceguera súbita, entre otros.
• Cerebro: encefalopatías con cuadros de sistema nervioso central o periférico.
• Vasos sanguíneos y corazón: hipertrofia ventricular derecha y, menos frecuentemente, fallo congestivo derecho o aneurisma aórtico.

No todos los gatos con PHA presentan hipokalemia e hipertensión. El cuadro clínico consta de las manifestaciones derivadas de estas, evidenciándose signos de debilidad muscular y/o de lesión en órganos diana.

El diagnóstico de PHA se confirma con un exceso de aldosterona en plasma que no está asociado a un incremento de actividad de la renina en plasma, reflejado en la ratio aldosterona/actividad de la renina (RAA). Existen otras pruebas laboratoriales funcionales como la supresión con fludrocortisona⁵ o la supresión con telmisartán⁶, entre otras.

Las técnicas de diagnóstico por imagen (ecografía, tomografía computarizada) pueden aportar información sobre la presencia de una masa adrenal. No obstante, la presencia de una masa adrenal no implica que sea funcional y, por el contrario, una hiperplasia puede no producir cambios morfológicos detectables¹.

El tratamiento de elección es la adrenalectomía unilateral⁷, especialmente si no hay metástasis a distancia en casos de adenocarcinomas. Esta técnica es mayoritariamente exitosa: se ha descrito hasta un 97 % de supervivencia posquirúrgica y un 91 % de control de la hipertensión⁸. En casos en los que esta opción no sea de elección, se puede instaurar terapia médica con antagonistas de los receptores de mineralocorticoides (espironolactona a una dosis de inicial de 2 mg/kg/24 h), además de antihipertensivos y/o suplementos de potasio. La respuesta y la probabilidad de éxito con este tipo de terapia es menor que con el tratamiento quirúrgico⁷.

El manejo de la hipertensión se puede lograr con fármacos bloqueantes de canales de calcio (amlodipino a dosis de 0.1-0.5 mg/kg/24 h) o antagonistas del receptor de angiotensina (telmisartán a dosis inicial de 1 mg/kg/24 h) preferiblemente^3,4,7.

En los casos quirúrgicos, en el periodo preoperatorio se debe manejar adecuadamente la hipokalemia y la hipertensión si están presentes, y en el periodo posoperatorio la posible hiponatremia e hipoaldosteronemia, con suplementos de sodio y fludrocortisona respectivamente⁷.

La encefalopatía hipertensiva es un síndrome neurológico agudo causado por un aumento brusco de la presión arterial, ampliamente descrito en medicina humana. Se asocia, en medicina humana y, en perros y gatos, a hipertensión sistémica secundaria a ERC. Como consecuencia del aumento de la presión arterial se producen lesiones isquémicas o hemorrágicas, tanto en sustancia gris como en sustancia blanca⁹, asociadas a edema, vasculopatías y zonas de necrosis asociadas. En función del área afectada, se describen signos clínicos como ataxia, letargia, convulsiones, estupor o coma, fotofobia y alteraciones en el comportamiento (vocalizaciones, head-pressing entre otros). Se describe asimismo ceguera, que puede tener origen cortical inicialmente, ya que se esta, así como los signos clínicos descritos, se resuelven rápidamente al controlar la hipertensión, aunque pueden acontecer lesiones intraoculares (desprendimiento de retina o hemorragias intraoculares). En individuos en que la encefalopatía hipertensiva es severa o mantenida en el tiempo, se pueden desarrollar lesiones irreversibles, y en aquellos con hemorragias intracraneales los signos clínicos requerirán más tiempo para resolverse^9,10.

Acude a consulta una gata común europea, esterilizada, indoor de 6 años, tras visita a urgencias por anorexia (día 0). Convive con dos gatos más, se refiere fallecimiento reciente de otro gato del domicilio y agresividad hacia ella por parte de otra de las gatas del domicilio. Aporta la siguiente información del centro de urgencias:

• Exploración física: hipertensión (no indicada cuantitativamente), enfermedad periodontal moderada. Temblores en orejas y rabo esporádicos.
• Analítica sanguínea: se refiere hipernatremia (166 mmol/l, rango de referencia: 150165), sin otras anomalías (Tabla 1).

• Ecografía abdominal: se describe leve íleo paralítico intestinal, leve aumento de grosor de la capa muscular intestinal con imagen hiperecoica en capa mucosa, y leve hiperecogenicidad hepática difusa con leve aumento del grosor de la pared de la vesícula biliar y leve presencia de sedimento biliar. Las glándulas adrenales se describen con ecogenicidad normal y tamaño reducidos: adrenal izquierda 3.4 mm, adrenal derecha 3.2 mm (rango de referencia 3-4.8 x 3-4.5¹¹).

Se dio de alta con sonda de esofagostomía y tratamiento con gabapentina 6 mg/kg/12 h y mirtazapina en pomada transdérmica diaria.

Previamente (día -5), la gata acudió al mismo centro por hiporexia, donde ya se reflejó hipernatremia (167 mmol/l, ver Tabla 1). La hiporexia se atribuyó a dolor en cavidad oral.

El día 14 acude a consulta por empeoramiento del cuadro, vómitos muy profusos y desorientación. La tutora ha suspendido el tratamiento con gabapentina. No se refieren traumatismos ni intoxicaciones ni otras alteraciones en la anamnesis.

En la exploración se observan las siguientes alteraciones (Tabla 2):

• Estado general: desorientación, decaimiento.
• Exploración física general: sin alteraciones.
• Pérdida de reflejo de amenaza en ojo derecho (OD), ojo izquierdo normal (OI) con exploración oftalmológica normal, pérdida de propiocepción en extremidad anterior izquierda (EAI) sin pérdida de temperatura.
• Presión arterial sistólica no invasiva de 200 mmHg, frecuencia cardíaca superior a 200 lpm (método oscilométrico).

• Posible estrés.
• Anorexia.
• Hipertensión.
• Hipernatremia.
• Lesión neurológica bilateral intracraneal (probable localización multifocal en hemisferios cerebrales), de curso agudo.

• Hipertensión: ERC, hipertiroidismo, PHA, feocromocitoma, hipercortisolismo, fármacos (eritropoyetina o análogos, broncodilatadores, o toceranib)^3,4.
• Hipernatremia: diabetes insípida central o nefrogénica, pérdida de fluidos hipotónicos (por vías gastrointestinal o renal fundamentalmente), hiperadrenocorticismo, iatrogénico (fluidoterapia hiperosmolar)¹², PHA (ampliamente descrita en medicina humana)¹³.
• Lesión neurológica intracraneal aguda difusa/multifocal: enfermedades infecciosas (toxoplasmosis, peritonitis infecciosa felina y otros poco probables), hipertensión (encefalopatía hipertensiva), tromboembolismo secundario a cardiomiopatía hipertrófica, síndrome de hiperviscosidad, ERC (encefalopatía urémica), encefalopatía hepática, hipernatremia, intoxicaciones^14,15, neoplasias (linfoma, neoplasias primarias)^16,17.

En la analítica sanguínea aportada de urgencias se hallan parámetros de hemograma normales y valores bioquímicos normales: creatinina con valor basal el día -5: 1.4 mg/dl, valor el día 2 de hospitalización: 0.8 mg/dl (rango de referencia: 0.8-2.4). Se planifican pruebas para profundizar en la función renal y de concentración urinaria (SDMA y urianálisis) y valorar función tiroidea (T4 total) así como monitorizar electrolitos:

• Electrolitos: en rango (ver Tabla 1).
• SDMA: en rango (valor 9 μg/dl, rango de referencia: 0-14).
• Urianálisis: orina isostenúrica (densidad específica 1.020), glucosuria leve, sin alteraciones en el sedimento.
• T4 total: en rango (valor 1.7 μg/dl, rango de referencia: 0.8-4.7).

Se propone valorar la ratio aldosterona/actividad de la renina (RAA), cuyo resultado se demoró 12 días en llegar, en este periodo se instauró tratamiento con amlodipino (1.25 mg/gato/24 h) y maropitant (2 mg/kg/24 h). Los valores obtenidos fueron (día 26):

• Aldosterona: 176.90 pg/ml (rango de referencia: 15-102).
• Actividad de la renina plasmática: 0.41 ng/ml/hora (rango de referencia: 0.4-1.9).
• Ratio RAA: 5.98 (rango de referencia: 0.3-3.8)¹⁸.

En este momento, se añadió al tratamiento espironolactona (2.5 mg/kg/24 h), y se repitió creatinina (valor 0.9 mg/dl) y SDMA (7 μg/dl) y electrolitos (normokalemia y normonatremia, ver Tabla 1).

PHA confirmado, con posible cuadro neurológico por encefalopatía hipertensiva.

Se proponen ecocardiografía y técnicas de diagnóstico por imagen avanzada de cráneo, preferiblemente resonancia magnética con estudio de líquido cefalorraquídeo, que es recusada por la tutora hasta la mejoría de signos neurológicos.

La ecocardiografía se realiza el día 31, donde se diagnostica cardiomiopatía hipertrófica asimétrica sin riesgo de fallo cardíaco congestivo, zonas de isquemia o infarto miocárdico y taquicardia. Se detallan las siguientes anomalías: dilatación de venas pulmonares, hipertrofia asimétrica en septo interventricular y en ventrículo izquierdo (Figura 2A) con zonas de infarto miocárdico, flujo aórtico en daga (Figura 2B) por obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo y desplazamiento anterior en válvula mitral (SAM) y regurgitación, sin aumento de aurícula izquierda (Figura 2C-D). Con respecto a la función sistólica se describe hiperquinesis, y a la función diastólica se describe disfunción grado 1. No se observan alteraciones en el electrocardiograma (ECG) en el momento del estudio.

Se monitoriza la evolución del estado general de la gata, exploración general, exploración neurológica y presión arterial ajustando tratamiento (ver Tabla 2). Asimismo, se monitorizan electrolitos (ver Tabla 1). La hipertensión no se consiguió manejar de forma exitosa, el sodio y el potasio se mantuvieron en rangos fisiológicos y los signos clínicos neurológicos progresaron de forma fatal.

El día 36 la gata entró en coma y se procedió a su eutanasia humanitaria.

El PHA es la patología de corteza adrenal más prevalente en gatos¹, pero aún infradiagnosticada: ante los hallazgos de hipertensión y/o hipokalemia, el diagnóstico diferencial principal es ERC. No obstante, el PHA puede coexistir con la ERC e, incluso,

agravarlo^1,19.

En este caso se obtuvo un diagnóstico confirmado de PHA, facilitado por el diagnóstico previo de hipernatremia, que acotó la lista de diagnósticos diferenciales. Ante un hallazgo de hipernatremia, es necesario valorar la presencia de hipertensión arterial sistémica. A su vez, la hipertensión favorece la natriuresis^3,20 normalizándose la concentración de sodio en plasma, por lo que la hipernatremia no es un hallazgo laboratorial esperable. La diabetes insípida central secundaria a una causa neoplásica o infecciosa²¹ podría haber causado hipernatremia, pero ésta sería más severa, y la orina sería hipostenúrica²². No obstante, la resonancia magnética y el estudio de líquido cefalorraquídeo habrían aportado información sobre otras posibles lesiones intracraneales concurrentes, que no ha sido posible descartar.

No todos los casos son candidatos a adrenalectomía, por el tipo de lesión adrenal, las patologías concomitantes y la predisposición de los tutores⁷. En este caso, la hipertensión, como principal consecuencia fisiopatológica del exceso de aldosterona, ha sido la responsable del cuadro clínico, del deterioro en su calidad de vida y de la eutanasia del animal. El tratamiento médico específico y de la hipertensión arterial^3,4,7 no ha sido suficientemente eficaz, y las lesiones neurológicas han sido irreversibles: no se planteó cirugía resolutiva debido la falta de resolución del cuadro clínico severo y la falta de identificación de una masa adrenal extirpable, lo que se podría haber logrado mediante diagnóstico por imagen avanzado (tomografía computarizada abdominal) en caso de haberla.

El diagnóstico y tratamiento precoz de la hipertensión arterial en gatos es un punto clave para manejar sus consecuencias en órganos diana, especialmente cuando ya hay evidencia de lesiones en éstos. Siempre debe incluirse el PHA en el protocolo de diagnósticos diferenciales de hipertensión arterial en gatos, además de la enfermedad renal crónica y el hipertiroidismo como diagnósticos principales, y otras enfermedades menos frecuentes citadas anteriormente. Además, las recomendaciones internacionales indican monitorizar la presión arterial para su diagnóstico precoz: de forma anual en gatos menores de 10 años, de forma semestral en gatos de 11 años o más, y de forma inmediata y trimestral o semestral en gatos con factores de riesgo (enfermedades o tratamiento con fármacos que producen hipertensión o aquellos con evidencia de lesiones en órganos diana)^3,4. Esto facilitará su manejo temprano y la prevención de lesiones en órganos diana.

• Medición de presión arterial: PetMAP, media de 5 valores, manguito nº 2 en extremidad anterior derecha.
• Mediciones laboratoriales: IDEXX Catalyst One, IDEXX laboratorio externo (RIA) para ratio RAA.
• Ecocardiografía: Esaote veterinary MyLab Delta.

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