Coagulación intravascular diseminada secundaria a comorbilidad entre micosis sistémica por histoplasma capsulatum y adenovirus tipo 1 en un canino de raza Yorkshire Terrier

En este documento se describe el caso de un paciente canino hembra de raza Yorkshire Terrier la cual se presenta a consulta de hematología clínica por anemia y trombocitopenia, previamente diagnosticada con histoplasmosis diseminada en otro centro veterinario.

Al arribo se realiza hemograma, frotis sanguíneo, química sanguínea de 25 elementos, los cuales se anexan en la descripción del caso clínico. Derivado de los hallazgos observados en estos estudios se decide descartar pancreatitis mediante la cuantificación de lipasa pancreática específica mediante técnicas de inmunofluorescencia, las cuales arrojan resultados negativos para esta patología. A su vez, la infección por adenovirus de tipo 1 mediante PCR cualitativa en tiempo real, la cual arroja resultados positivos para este virus. También, se realizan citologías y cultivos de distintos órganos y efusiones donde se confirma la infestación por histoplasma capsulatum. Por último, dados los resultados hematológicos referentes tanto a hemograma como microscopia sanguínea se realizan pruebas para la determinación de coagulación intravascular diseminada (CID) la cual, es confirmada mediante los cumplimento de los distintos criterios descritos en la literatura veterinaria.

Se implementa terapia de cuidados intensivos acompañada de antimicóticos e inmunoestimulantes con buenos resultados, pudiéndose continuar tratamiento en casa y posteriormente, después de 4 meses de tratamiento en casa, darse de alta.

En este estudio se revela la importancia de descartar comorbilidades cuando se enfrenta a agentes infecciosos, así como determinar las consecuencias sistémicas y patologías secundarias no infecciosas que pueden resultar como consecuencia de estos agentes.

La coagulación intravascular diseminada es una patología que resulta de la expresión anómala de factor tisular por parte de células endoteliales ocasionado por la liberación de interleucinas 1ß, 6 y factor de necrosis tumoral alfa principalmente de forma secundaria a estímulos inflamatorios severos sistémicos.

Distintos agentes infecciosos tales como virus, hongos, bacterias, protozoarios y algas pueden ocasionar esta expresión aberrante dando como resultado la formación de polímeros de fibrina sobre el endotelio vascular, derivando en hemólisis microangiopática, depleción de plaquetas y tiempos de coagulación, así como hipoxia tisular, lo que a su vez derivará en liberación de ácido láctico, vasodilatación y shock distributivo.

Es bien sabido que tanto el adenovirus tipo 1 como el histoplasma capsulatum pueden ocasionar coagulación intravascular diseminada (CID) por sí mismos, por ende, se asume que en combinación las probabilidades de desarrollar CID serán mucho mayores.

Se presenta a consulta de hematología clínica un paciente canino hembra de 7 años de edad de raza Yorkshire terrier, la cual manifiesta vómitos recurrentes, dolor en mesogastrio craneal, ictericia, baja condición corporal 2/5, palidez, pelaje hirsuto, imposibilidad de mantenerse en pie y de mantener la cabeza alzada. La temperatura es de 39.7 °C, frecuencia respiratoria de 50 rpm, frecuencia cardiaca de 200 lpm y con presencia de varios nódulos subcutáneos de aproximadamente medio centímetro de diámetro en la zona ventral abdominal. También manifestaba ligera ascitis.

Se comienza realizando hemograma (Tabla 1) y frotis sanguíneo, donde se observa anemia ligera muy regenerativa con signos de daño eritroide microangiopático (Figura 1), reacción leucemoide a expensas de líneas neutrofílica y monocítica, trombocitopenia con presencia de abundantes proplaquetas, lo que indica trombopoyesis incrementada. También, se observa presencia de escasas células plasmáticas.

En la evaluación bioquímica se observa hipoalbuminemia, posiblemente asociada a inflamación crónica y/o insuficiencia hepática, alteraciones en todos los parámetros relativos a daño hepático (TB, GGT, AST, ALP, TBA) ligera hipoglucemia e hiperlipidemia (Tabla 2).

Dados los resultados anteriores, dejando de lado en este momento la posible histoplasmosis sistémica y derivado de la historia de vómitos recurrentes se sospecha de pancreatitis y CID secundaria a esta. Por ende, se realiza cuantificación de lipasa pancreática específica (Tabla 3) con resultados no compatibles con el cuadro en cuestión y se realizan medición tiempos de coagulación (Tabla 4) y de dimero D (Tabla 5), los cuales arrojan resultados que en combinación con los signos de daño eritroide microangiopático confirman la presentación de CID.

En este momento se confirmó la presencia de CID. Sin embargo, esta es una patología secundaria. En ecografía abdominal realizada por una especialista se reporta edema gástrico y pancreático, hipertensión portal, colecistitis y linfadenomegalia yeyunal y hepática. Se realizaron citologías de los nódulos subcutáneos ventrales, de bazo y de hígado. Las cuales, se tiñen con Giemsa a pH de 6.8. En ellas se observó la presencia de abundantes estructuras levaduriformes en bazo y nódulos subcutáneos, pero no en hígado, claras con núcleo central, positivas para la tinción de ácido periódico de Schiff morfológicamente compatibles con Histoplasma capsulatum, las cuales se ilustran en la Figura 2.

Aun con todos los hallazgos anteriores persistía la sospecha de que tanto la CID como las anormalidades hepáticas no se correspondían del todo con la infestación por histoplasma capsulatum. Se procede a tomar una muestra de 2 ml de sangre en tubo con EDTA para ser enviada a laboratorio molecular externo con la solicitud de realizar PCR cualitativa en tiempo real para adenovirus tipo 1. Dado que el resultado tomaría varios días en ser entregado, se decide comenzar con terapia de sostén intrahospitalaria componiéndose principalmente con plasma fresco congelado a dosis de 12 ml/kg en bolo cada 8 horas, 500 mg de vitamina C por vía endovenosa cada 24 horas, vitamina k1 a dosis de 5 mg/kg cada 8 horas por vía oral, distintos protectores hepáticos comerciales, buprenorfina a 0.01 mg/kg, maropitant a 1 mg/kg cada 24 horas e itrakonazol a 5 mg/kg por vía oral cada 24 horas. Pasados 5 días se recibe resultado positivo para la infección por adenovirus tipo 1 sin agregar nuevas medicaciones.

A los 10 días de terapia intrahospitalaria la paciente se da de alta para continuar tratamiento en casa.

A los 15 días de continuar el tratamiento en casa la paciente regresa a servicio médico con cuadro de disnea agudo. En este momento se solicita servicio externo de cardiología donde se reporta fibrosis pulmonar y efusión pleural, la cual se envía a cultivo bacteriológico con resultados negativos y micológico con crecimiento de histoplasma capsulatum a los 15 días de incubación. Posterior a este resultado se decide agregar pidotimod a dosis de 200 mg totales cada 8 horas durante la terapia con itrakonazol, la cual fue de 3 meses a partir de este evento. Se realizaron drenados de la efusión pleural de manera ecoguiada en tres ocasiones con distancia de 15 días aproximadamente.

A 6 meses posterior a la suspensión del itraconazol la paciente recuperó la condición corporal, los valores hepáticos y hematológicos regresaron a la normalidad, los nódulos subcutáneos bajaron drásticamente de tamaño, midiendo en ese momento 3 mm de diámetro aproximadamente pero aun conteniendo estructuras levaduriformes compatibles con histoplasma capsulatum por lo que se reinicia otro pulso de itraconazol de 3 meses más con resultados favorables para la paciente, así como la reversión de la fibrosis pulmonar.

La coagulación intravascular diseminada (CID) representa una alteración hemostática adquirida caracterizada por activación sistémica de la coagulación, consumo de plaquetas y factores hemostáticos, así como formación de microtrombos con consecuente daño tisular y hemólisis microangiopática. Stokol describe que la CID en medicina veterinaria suele presentarse como una complicación secundaria a procesos inflamatorios, infecciosos o neoplásicos severos, y que el diagnóstico debe basarse en la integración de hallazgos clínicos, hematológicos y pruebas de coagulación más que en un único marcador diagnóstico¹.
En el presente caso, la presencia de trombocitopenia, hipofibrinogenemia, prolongación de PT y TT, incremento de dímero D y evidencia de daño eritrocitario microangiopático en frotis sanguíneo fueron compatibles con los criterios diagnósticos de CID descritos previamente¹. La observación de esquistocitos tuvo especial relevancia diagnóstica, ya que estas alteraciones reflejan fragmentación eritrocitaria secundaria al depósito intravascular de fibrina. Asimismo, la trombocitopenia observada probablemente reflejaba un estado de consumo plaquetario acelerado secundario a la activación masiva de la cascada de coagulación.
La histoplasmosis sistémica constituye una enfermedad granulomatosa causada por Histoplasma capsulatum, organismo dimórfico capaz de diseminarse a múltiples órganos a través del sistema mononuclear fagocítico. Brömel y Sykes mencionan que los signos clínicos más frecuentes en perros incluyen pérdida de peso, diarrea, fiebre, linfadenomegalia, hepatomegalia y compromiso respiratorio o sistémico severo². En el presente caso, la paciente presentó deterioro sistémico marcado, linfadenomegalia, lesiones nodulares subcutáneas y compromiso hepático, hallazgos compatibles con formas diseminadas avanzadas de histoplasmosis. La identificación citológica de abundantes estructuras levaduriformes intracelulares compatibles con H. capsulatum y posteriormente el aislamiento micológico en efusión pleural confirmaron la etiología fúngica.
Brömel y Sykes también señalan que las alteraciones hematológicas más frecuentes en histoplasmosis incluyen anemia, trombocitopenia e hipoproteinemia derivadas tanto de inflamación sistémica como de infiltración medular o consumo periférico². Sin embargo, en este caso las alteraciones hematológicas fueron particularmente severas y acompañadas de CID confirmada, lo cual sugirió la presencia de un factor adicional exacerbante. La coexistencia de infección por adenovirus canino tipo 1 probablemente desempeñó un papel determinante en la magnitud del daño endotelial y hepático observado.
El adenovirus canino tipo 1 (CAdV-1) es el agente etiológico de la hepatitis infecciosa canina y presenta tropismo marcado por hepatocitos, endotelio vascular y tejido linfoide. Mira y colaboradores describen que las formas sistémicas de infección pueden asociarse a vasculitis, necrosis hepática, alteraciones hemorrágicas y CID, particularmente en pacientes inmunológicamente comprometidos³. En la paciente descrita, la PCR positiva para CAdV-1, aunada a la hiperbilirrubinemia, incremento de enzimas hepáticas, alteración de ácidos biliares y datos clínicos de hepatopatía, sugieren una participación activa del adenovirus en la fisiopatología del cuadro.
Resulta particularmente relevante que la paciente presentara coinfección entre un agente fúngico sistémico y un agente viral con afinidad endotelial y hepática. Aunque ambos patógenos han sido individualmente relacionados con CID, existen pocos reportes que documenten la coexistencia de ambas enfermedades en perros. La combinación de inflamación granulomatosa sistémica por H. capsulatum y lesión vascular inducida por CAdV-1 posiblemente generó un estado inflamatorio exacerbado capaz de desencadenar una activación masiva de la coagulación.
Inicialmente se consideró pancreatitis como posible causa primaria de CID debido a los vómitos recurrentes y dolor abdominal craneal. Cridge y colaboradores indican que la pancreatitis aguda canina puede inducir CID secundaria por liberación sistémica de mediadores inflamatorios y daño vascular⁴. No obstante, la concentración de lipasa pancreática específica se encontró dentro de una zona gris diagnóstica y no existieron hallazgos concluyentes compatibles con pancreatitis severa, por lo que esta hipótesis fue descartada como causa principal del trastorno hemostático.
El tratamiento instaurado en este caso se basó en soporte intensivo, transfusión de plasma fresco congelado, corrección de alteraciones hemostáticas y terapia antifúngica prolongada con itraconazol. Brömel y Sykes describen que el itraconazol constituye uno de los tratamientos de elección en histoplasmosis canina, requiriéndose terapias prolongadas debido a la persistencia intracelular del microorganismo². La respuesta clínica favorable observada tras varios meses de tratamiento coincide con lo descrito en la literatura respecto a la necesidad de tratamientos extensos y monitoreo continuo.
La administración de plasma fresco congelado probablemente contribuyó a restaurar temporalmente factores de coagulación consumidos, mientras que la vitamina K1 ayudó a optimizar la síntesis hepática de factores dependientes de vitamina K. Aunque el uso de inmunomoduladores como pidotimod en medicina veterinaria aún cuenta con evidencia limitada, en este caso su implementación coincidió con mejoría clínica progresiva y estabilización del paciente, especialmente durante la etapa de persistencia pulmonar y pleural de la histoplasmosis.
En conclusión, este caso evidencia la importancia de considerar procesos infecciosos concomitantes en pacientes con CID, especialmente cuando los hallazgos clínicos no son completamente explicados por una única enfermedad. La coinfección entre Histoplasma capsulatum y adenovirus canino tipo 1 probablemente actuó de manera sinérgica promoviendo inflamación sistémica severa, daño endotelial y activación descontrolada de la coagulación. Asimismo, se destaca el valor diagnóstico del frotis sanguíneo, las pruebas de coagulación y la integración multidisciplinaria para establecer un diagnóstico definitivo y orientar un tratamiento oportuno.

1. Stokol T. Laboratory diagnosis of disseminated intravascular coagulation in dogs and cats: the past, the present, and the future. Vet Clin Small Anim Pract. 2012;42(1):189-202.

2. Brömel C, Sykes JE. Histoplasmosis in dogs and cats. Clin Tech Small Anim Pract. 2005;20(4):227-232.

3. Mira F, Puleio R, Schirò G, Condorelli L, Di Bella S, Chiaramonte G, et al. Study on the canine adenovirus type 1 (CAdV-1) infection in domestic dogs in Southern Italy. Pathogens. 2022;11(11):1254.

4. Cridge H, Twedt DC, Marolf AJ, Sharkey LC, Steiner JM. Advances in the diagnosis of acute pancreatitis in dogs. J Vet Intern Med. 2021;35(6):2572-2587.