Enteritis parvoviral canina, la sepsis de origen digestivo, una visión integradora

El parvovirus canino pertenece al género Protoparvovirus, familia Parvoviridae, un virus de ADN monocatenario que infecta las células que se dividen rápidamente en el tracto gastrointestinal, la médula ósea, el tejido linfoide y los cardiomiocitos. El parvovirus canino tipo 2 (PVC-2), es el agente causal más importante de muertes en cachorros alrededor del mundo, desde su aparición en 1978. El CPV-2 apareció como mutación de un virus similar al de la panleucopenia felina (FPLV), y logró adaptarse a los caninos. A pesar de haber vacunas disponibles en el mercado, el parvovirus aún es el agente etiológico más importante de gastroenteritis virales en cachorros. La cepa original denominada parvovirus canino tipo 2 (CPV-2), desde que surgió, ha sufrido alteraciones genéticas, llevando a la aparición de nuevas variantes. En 1980 el CPV-2, mutó a la variante CPV-2A y en 1984 se describió el CPV2B, asociada a una mutación, que resultó en un cambio del aminoácido asparagina por aspartato en la posición 426 del gen VP-2. En el año 2001 se detectó en Italia, por primera vez, una tercera variante, conocida como CPV-2C, con otra mutación en la misma posición (glutamato). Esta nueva variante se ha diseminado rápidamente en la población canina en varias regiones. En Sudamérica, se han diagnosticado cepas CPV-2C más virulentas que sus antecesoras CPV-2A y CPV2B. En España, México, Reino Unido, Alemania, Indonesia, Malasia, Argentina entre otros, los estudios refieren que la variante 2C es la predominante.

La capacidad del CPV-2 de causar enfermedad parece estar limitada a la especie canina. Existen publicaciones que fundamentan la enfermedad en el perro doméstico, coyotes y lobos. Animales de todas las edades pueden contraer la infección si no poseen inmunidad o está incompleta, sin embargo, los cachorros entre 6 semanas y 6 meses son los más susceptibles de manifestar la enfermedad clínica; sin embargo, si la madre de los cachorros tiene anticuerpos contra el CPV-2, ya sea por infección o vacunación, sus cachorros estarán protegidos contra la infección por el CPV-2 durante las primeras semanas de vida, debido a los anticuerpos maternos.

La gastroenteritis hemorrágica y con mayor frecuencia la enteritis parvoviral (EPV), es evidencia de un fallo intestinal. También la EPV es definida como un cuadro de sepsis de origen intestinal. Esto evidencia una alteración sustancial en la barrera hematointestinal, con ingreso a la circulación sistémica de gran cantidad de bacterias y citoquinas proinflamatorias, lo que puede desencadenar en un cuadro de sepsis/shock séptico/ síndrome de disfunción orgánica múltiple (SDOM).

La mucosa gastrointestinal forma una barrera entre el cuerpo y el ambiente luminal, el cual no solo contiene nutrientes, sino que está cargado de microorganismos potencialmente nocivos y toxinas. Esta barrera requiere para su óptima función de la conjunción de varios factores, tales como: un flujo sanguíneo apropiado; una velocidad y calidad de replicación normal de los enterocitos; un medio hormonal y nutricional adecuado; un equilibrio ecológico microbiano; y una función normal del tejido linfático asociado al intestino.

Se ha postulado durante décadas, que el intestino puede transformarse en una fuente de mediadores tóxicos, después de períodos prolongados de shock, isquemia, sepsis, shock séptico y esto puede ser factor de génesis e ingreso al síndrome de disfunción orgánica múltiple (SDOM). El reto es permitir un transporte eficiente de nutrientes a través del epitelio mientras se excluye rigurosamente el paso de moléculas dañinas y organismos. Las propiedades exclusivas de la mucosa gástrica e intestinal hacen referencia a la barrera gastrointestinal.

Es de suponer que un porcentaje de las enfermedades gastrointestinales primarias conduzcan a la rotura de dicha barrera, con un impacto sistémico importante, y la enteritis parvoviral es un claro ejemplo. Comprender la naturaleza de la barrera puede permitir predecir las complicaciones locales y sistémicas ayudando con medidas terapéuticas acordes.

Hace más de 20 años se publicó la primera definición de sepsis basado en el concepto de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SIRS). En 2016 el Grupo de Trabajo de las Definiciones de Sepsis (Sepsis Definitions Task Force) publica un consenso con las definiciones actualizadas de sepsis y shock séptico (SEPSIS-3), en donde se utiliza un nuevo concepto de sepsis: “disfunción orgánica potencialmente mortal causada por una respuesta desregulada del huésped a la infección”, utilizando el sistema de puntuación SOFA (Sequential Organ Failure Assessment). En dicha actualización se abandonan los antiguos criterios.

Si se desglosa la definición de sepsis y se la compara con la EPV se obtiene el siguiente razonamiento:

• Sepsis: disfunción orgánica potencialmente mortal
• EPV: se caracteriza por una disfunción entérica la cual es potencialmente mortal
• Sepsis: causada por una respuesta desregulada del huésped
• EPV: el paciente con EPV puede responder con una respuesta inflamatoria desregulada (enteritis severa) que muchas veces es la causa de muerte
• Sepsis: hacia una infección
• EPV: la EPV es ocasionada por un agente infeccioso viral

Por lo tanto, si el paciente con EPV se lo considera séptico desde el diagnóstico, la posibilidad de ingreso a shock séptico es factible. Definiendo el shock séptico como un subgrupo de sepsis, las anormalidades subyacentes circulatorias, celulares/metabólicas son suficientemente profundas como para aumentar sustancialmente la mortalidad. Los pacientes con shock séptico necesitan la administración de fármacos vasopresores para mantener una tensión arterial media de 65 mmHg y una lactatemia por debajo de 2 mmol/L.

El intestino delgado se encarga de mezclar, digerir y hacer avanzar el alimento. También secreta enzimas y fluidos, y absorbe en forma selectiva agua, electrolitos y nutrientes. Casi la mitad del volumen total de líquido extracelular, es secretada en la parte más craneal del tracto gastrointestinal, diariamente.

De todas las posibles causas de diarrea, el mecanismo más frecuente asociado a la diarrea hemorrágica parvoviral, es un incremento en la permeabilidad intestinal; con pérdida de la permeabilidad selectiva de la pared intestinal, exposición del sistema linfático asociado al intestino (GALT) y liberación de gran cantidad de citoquinas proinflamatorias: leucotrieno B4, prostaciclina, tromboxano B2, ácido hidroxieicosatetraenoico (HETE), calicreína, histamina, factor agregante plaquetario (FAP), IL 1, IL6. La liberación de estas sustancias implica cambios hemodinámicos como inflamación, alteración de la permeabilidad capilar y quimiotaxis. Una pérdida de sangre por vía intestinal implica un aumento de los poros intestinales en una 10.000 veces más de lo normal. De no realizar una terapia agresiva y expeditiva, la posibilidad de ingreso a SDOM es alta.

El parvovirus canino (CPV) es un virus ADN pequeño no encapsulado que es altamente resistente al medio ambiente, descubierto en el año 1967. Existen dos cadenas conocidas de CPV: CPV-1 y CPV-2. El que mayormente produce enfermedad es el CPV-2 en animales menores de 6 meses de edad. En los años 80 CPV-2 muta a dos cadenas diferentes CPV-2 a CPV-2b y posteriormente su última mutación, y más prevalente CPV-2c.

Durante esta evolución, el virus se vuelve más patógeno y desarrolla una mayor capacidad de replicarse en tejidos susceptibles. La cepa CPV-2 es un virus altamente contagioso que se transmite por las heces infectadas. El periodo de incubación es de 7 a 14 días. Durante los brotes de las primeras cepas, el virus producía miocarditis y fallo cardíaco congestivo, en animales menores de 6 semanas de edad. Luego, esta forma de aparición deja de ser frecuente, por la ingesta de anticuerpos maternales e inmunidad pasiva en los cachorros.

Se documenta que los Rottweilers, Doberman, American Staffordshire Terriers, Ovejeros Alemanes tienen un mayor riesgo de infección, pero más que una cuestión racial, esto tiene que ver con la carga genética del individuo y su respuesta inflamatoria sistémica hacia el virus.

En Rotweillers se detecta la producción en exceso de factor de necrosis tumoral alfa en leucocitos que son desafiados con lipolisacáridos de pared bacteriana, esta sobreexpresión desmedida de dicha citoquina podría justificar la respuesta exagerada inflamatoria en pacientes con EPV y su índice de mortandad elevado.

El virus entra a través del tejido linfático oronasal y se dispersa a través del sistema linfoide a otros órganos con líneas celulares altamente divisibles, principalmente, el epitelio de las criptas intestinales y la médula ósea. Los animales infectados se vuelven virémicos dentro de los 1 a 5 días posteriores a la exposición. Dentro de los 3 días posteriores a la infección con CPV-2, los animales pueden eliminar el virus en sus heces, con un pico de diseminación, de entre 4 a 7 días después de la infección.

El virus alcanza la mucosa intestinal vía sanguínea y se replica en el epitelio germinal de las criptas intestinales. Esto hace que se pierdan las vellosidades, lo que resulta en el colapso del epitelio intestinal, perdiéndose la capacidad de absorción y desarrollándose una diarrea hemorrágica a los 4 a 14 días posteriores a la exposición oral. El virus destruye las células de las criptas intestinales, aumentando la translocación bacteriana, lo que expone el sistema linfático asociado al intestino (GALT) a toxinas y bacterias. Este es el disparador de una gran respuesta inflamatoria que presenta esta enfermedad y que la hace tan letal, ya que afecta y produce un desequilibrio del sistema inmune, asociado al intestino. Ataca a la línea blanca de la médula ósea y altera en forma desmedida la hemodinamia del lecho esplácnico. La infección viral en el timo resulta en la destrucción y el colapso de la corteza tímica. Junto con la destrucción de los precursores de leucocitos en la médula ósea, este hallazgo resulta en una leucopenia significativa en animales infectados.

En algunos cachorros afectados puede darse una respuesta inflamatoria sistémica. Se ha encontrado E. coli en hígado y pulmones de pacientes que han muerto a causa de una severa infección parvoviral. Estos hallazgos son debido a la translocación bacteriana intestinal de coliformes, consecuente septicemia y desarrollo de una respuesta inflamatoria sistémica exagerada que, muchas veces, termina con la muerte del paciente. También se observan lesiones compatibles con el síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA).

Sin embargo, no es necesaria la bacteriemia para el desarrollo de dicho síndrome ni de la sepsis, ya que se producen citoquinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral, el cual es un potente mediador de la respuesta inflamatoria sistémica. La liberación de este factor y de las interleuquinas IL 1, 3 y 6 (entre otras) en la circulación, resulta en vasodilatación periférica, aumento de la permeabilidad capilar, depresión de la función cardíaca y activación de la cascada de la coagulación.

También se ha descrito una forma neurológica en la infección parvoviral. Esta se caracteriza por leucoencefalomalacia difusa. El mecanismo observado en su aparición, es el desarrollo de una necrosis licuefactiva de la sustancia blanca secundaria a una severa lesión miocárdica, lo que produce hipoxia e isquemia cerebral. Se han documentado hallazgos raros de eritema multiforme, porencefalia con encefalitis periventricular en cachorros, así como enfermedad clínica y abscesos intracraneales en gatos infectados con CPV-2.

En condiciones hemodinámicas normales, alrededor del 20 al 30 % del volumen minuto es dirigido a la circulación mesentérica. Aproximadamente el 70 al 80 % del flujo es recibido por la mucosa intestinal, mientras que el 15 al 25 % es destinado a las capas muscular, serosa y menos del 5 % a la submucosa. Las vellosidades superficiales están formadas con células que tienen alta tasa metabólica, de ahí sus enormes requerimientos de flujo.

En respuesta a la presencia de alimento en el tubo digestivo, se produce una hiperemia funcional caracterizada por aumento del consumo de O2 y del flujo sanguíneo, cercano al 200 % sobre el basal, persistiendo de esta manera durante 2 a 3 horas. Este fenómeno es más manifiesto en la mucosa y contribuye a preservar la función de la barrera hematointestinal y mejorar la inmunocompetencia.

La circulación mesentérica puede ser dividida, esquemáticamente, en circuitos paralelos que irrigan las capas muscular, submucosa y mucosa. Cada uno de estos circuitos consta de cinco componentes:

• Las arteriolas de resistencia, que determinan la resistencia vascular y regulan el flujo sanguíneo a través del lecho mesentérico.
• Los esfínteres precapilares, que controlan la densidad capilar perfundida.
• Los capilares, que permiten el intercambio de O2, fluidos y metabolitos con los tejidos.
• Los esfínteres poscapilares, que regulan la presión hidrostática intravascular y la formación de edema.
• Las vénulas distales, que son vasos de alta capacitancia y que en combinación con las venas mesentéricas colectoras contienen hasta el 30 % del volumen sanguíneo total.

Las vellosidades intestinales poseen una anatomía vascular característica. Una arteriola única sin colaterales se desplaza hacia la punta de la vellosidad, donde se ramifica en una red capilar. Esta confluye hacia la base de la vellosidad para finalmente, formar una vénula central. Esta disposición puede generar el intercambio por mecanismo de contracorriente, es decir, que las moléculas de oxígeno pasan desde la arteriola a la vénula sin entrar en la red capilar. Considerando que los pacientes con EPV poseen sus vellosidades dañadas, con gran inflamación en la zona, la posibilidad de perfusión adecuada de la mucosa será nula.

El paciente con EPV puede ingresar a la consulta en franco shock hipovolémico, a pesar de ser considerado en un cuadro de sepsis de origen digestivo. El perro se caracteriza por su mayor capacidad aeróbica y por tanto, una menor tendencia a desarrollar acidosis metabólica, a diferencia del ser humano. Además, se caracteriza por el uso de varios de sus órganos, especialmente el bazo, como reservorios de cantidades significativas de sangre. Esto es específico de su especie. Ante la hemorragia el bazo puede liberar hasta un 35 % de la volemia sanguínea, el hígado un 14 % y el intestino hasta un 7 %, en forma de mecanismo compensador.

La respuesta esplácnica al shock, está caracterizada por una marcada vasoconstricción mesentérica, con redistribución de flujo hacia órganos como el corazón, cerebro y pulmones; protegiendo de esta manera, órganos vitales, pero esta respuesta homeostática protectora, en caso de prolongarse en el tiempo, puede conducir paradójicamente, a la injuria de vísceras abdominales como estómago, intestinos, hígado y páncreas. Este grado de isquemia puede llevar a la disfunción de estos órganos y a la alteración de la barrera hematointestinal. Si la hipoperfusión persiste, el escape autorregulatorio a nivel intestinal, se caracterizará por una fuerte vasoconstricción, que aportará aún más isquemia a todo el lecho vascular intestinal, alterando su permeabilidad. Esta teoría esplácnica plantea que, como consecuencia de la isquemia regional, durante el shock, se producirían alteraciones en la función de la barrera hematointestinal (BHI) con translocación de bacterias y absorción de mediadores inflamatorios, formación de especies de oxirradicales libres que amplificarían la respuesta inflamatoria sistémica y el daño orgánico; siendo potencialmente un motor del SDOM.

Mantener una perfusión efectiva en el tracto gastrointestinal es de vital importancia en el paciente con enteritis parvoviral. El sistema simpático afecta el tono precapilar y poscapilar esplácnico, produciendo un aumento del tono de los vasos de capacitancia venosa poscapilar, lo que resulta en un aumento del retorno venoso sistémico. El sistema simpático tiene influencias divergentes en el flujo esplácnico, más allá de sus efectos nocivos a nivel del glicocálix endotelial (GLE). Los receptores α 1 tienen actividad vasoconstrictora y los dopaminérgicos 1 y beta 2, actividad vasodilatadora sobre el lecho vascular esplácnico. La vasopresina y angiotensina II también liberadas en situación de deshidratación y shock, tienen una alta afinidad vasoconstrictora a nivel vascular gastrointestinal.

Es necesario aclarar que, muchas veces, la disfunción intestinal se acompaña de pancreatitis aguda. No es claro si la pancreatitis aguda genera la disfunción orgánica, o si la disfunción digestiva genera la pancreatitis aguda. Esta situación es materia de estudio intenso, no obstante, los autores recomiendan ante una evidente disfunción intestinal, usar pruebas diagnósticas de imagen y serología, para identificar una pancreatitis aguda en el contexto de la enteritis parvoviral, que no es una asociación infrecuente.

Además de las estrictas estrategias de higiene (solución diluida de hipoclorito de sodio al 0.75 %), el método más eficaz para prevenir la infección y la enfermedad por parvovirus canino, es a través de una inoculación cuidadosa y estratégica, con el desarrollo de anticuerpos protectores. Los perros de cualquier edad y raza pueden infectarse con parvovirus, pero los cachorros, entre las edades de 6 y 16 semanas, parecen ser los más susceptibles. Desde su aislamiento en Italia, en el 2001, la cepa CPV-2c es la predominante en muchos países. Es importante que dentro del plan de vacunación, se utilicen vacunas recombinantes que protejan contra las diferentes cepas. Dentro de las características de una buena inmunización se destaca:

• Que la vacuna se pueda aplicar desde las 4 semanas de vida
• Que genere una rápida inmunidad dentro de los 3 a 4 días de aplicada
• Que contenga la variante CPV-2c
• Que no interfiera con los anticuerpos maternales

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