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Carcinoma urotelial canino: diagnóstico con énfasis en la mutación BRAF V595E, una nueva posibilidad diagnóstica

Resumen breve

El diagnóstico de carcinoma urotelial (CU)/carcinoma de células transicionales (CCT) en perros es un reto clínico, debido a su sintomatología urinaria inespecífica y carácter agresivo. Existen varias pruebas disponibles que permiten una aproximación diagnóstica distinta desde urianálisis y citología urinaria, diagnóstico por imagen, citología, histología y pruebas moleculares avanzadas como la detección de mutación V595E de BRAF. Cada una de estas pruebas de forma individual aporta…

Resumen

El diagnóstico de carcinoma urotelial (CU)/carcinoma de células transicionales (CCT) en perros es un reto clínico, debido a su sintomatología urinaria inespecífica y carácter agresivo. Existen varias pruebas disponibles que permiten una aproximación diagnóstica distinta desde urianálisis y citología urinaria, diagnóstico por imagen, citología, histología y pruebas moleculares avanzadas como la detección de mutación V595E de BRAF. Cada una de estas pruebas de forma individual aporta información, pero su uso combinado permite una mejor caracterización del proceso.

Entre las distintas pruebas disponibles, se hace especial mención a la detección de la mutación V595E BRAF para CU/CCT canino. Es una prueba altamente específica (100 %) que puede realizarse tanto mediante muestras de orina, citologías de sedimento urinario, PAF, como en muestras histológicas. Esto puede resultar interesante cuando los resultados citológicos y/o histológicos son inconcluyentes, pese a tener una adecuada celularidad. Adicionalmente, esta prueba es particularmente útil en Terriers, una raza predispuesta a CU/CCT, ya que la sensibilidad de la prueba es mayor (73 %), pudiendo potencialmente usarse como test de cribado.

Introducción

El sistema urinario es un sistema especializado cuya labor incluye, entre otras, la depuración, almacenamiento y expulsión de sustancias de desecho producidas como resultado del metabolismo celular. Es por ello que, su mucosa debe estar recubierta por un epitelio que permita llevar a cabo estas funciones mencionadas.

Esto incluye la posibilidad de contracción y expansión de su superficie, adaptándose a las fluctuaciones de volumen del órgano en cada momento y actuando de barrera impermeable efectiva para evitar la reabsorción de estos compuestos. Estas características se logran en parte porque el sistema urinario está, en su mayoría, internamente tapizado por un epitelio transicional o urotelial. Este epitelio especializado recubre el interior de la pelvis renal, uréteres, vejiga urinaria y uretra. Gracias a ello, es posible junto con otros mecanismos, la expansión y retracción de la vejiga urinaria dependiendo del volumen de líquido, y su almacenamiento temporal y expulsión al exterior mediante micción sin que haya absorción de tóxicos a la corriente sanguínea.

El carcinoma urotelial (CU), también llamado carcinoma de células transicionales (CCT) es una de las neoplasias malignas urinarias más prevalentes en perros, comprendiendo aproximadamente el 2 % de todos los tumores malignos, y el tumor más común de la vejiga urinaria en esta especie1.

Pese a que esta neoplasia puede desarrollarse en cualquier punto del sistema urinario tapizado por epitelio transicional, parece haber una predisposición a la región del trígono vesical y, menos frecuentemente, el fundus2. Se hipotetiza que esto puede estar potencialmente relacionado, entre otras muchas causas, a la estasis urinaria durante la fase de almacenamiento3. Los animales afectados suelen ser mayores de 8 años2,4 aunque, al igual que en humana, su desarrollo en perros se presupone de etiología multifactorial5,6. Algunos factores de riesgo incluyen la obesidad, el uso de antiectoparasitarios tópicos, antimosquitos7, así como posiblemente de ciclofosfamida8,9.

El sexo también parece tener un rol, con un mayor riesgo en hembras y perros castrados3,10,11. Por último, se ha identificado una fuerte predisposición racial, especialmente en el Scottish Terrier, que es 21 veces más proclive al desarrollo de esta neoplasia. Otras razas como perros Eskimo, Shetland Sheepdogs, West Highland White Terriers, Keeshonds, Samoyedos,y Beagles tienen una incidencia 3-6 veces mayor que otras razas mixtas3,4 .

Los signos clínicos, aunque de tipo urinario, desgraciadamente, son en su mayoría inespecíficos y, en muchos casos, se solapan con otras condiciones más comunes como las infecciones de tracto urinario. El animal con frecuencia tiene un cuadro de estranguria, hematuria o polaquiuria2,10,12,13. Sin embargo, en una minoría de casos donde la enfermedad está más avanzada, los signos clínicos pueden ser extra-urinarios, como lo es el tenesmo, letargo, cojeras y pérdida de peso2,6,10.

Macroscópicamente, e histológicamente, los carcinomas uroteliales pueden tener una apariencia variada; desde masas papilares, no invasivas, que protruyen parcialmente en el lumen del órgano, hasta masas planas/placas que invaden estratos subyacentes, infiltrando en la lámina propria y muscularis. Debido a su comportamiento biológico agresivo en perros, se considera uno de los tumores más malignos en veterinaria, siendo comparado con el melanoma oral u osteosarcoma, entre otros2.

Según algunos estudios, cuando el animal es clínicamente diagnosticado, el 20 % tiene metástasis pulmonares radiográficamente evidentes, el 15 % en linfonodos y el 6 % en huesos pélvicos o lumbares12,14,15. En el momento de la necropsia, el porcentaje de pacientes con metástasis sube al 50-90 %2,14.

Diagnóstico

El diagnóstico de CU/CCT, al igual que con otras condiciones, requiere ojo clínico, así como el uso de distintas técnicas diagnósticas, cada vez más avanzadas, para ir descartando procesos hasta llegar al diagnóstico final.

Como ya se ha mencionado, los signos clínicos, pese a ser la mayoría de índole urinaria, son inespecíficos, solapándose con frecuencia con la sintomatología de una infección del tracto urinario. Para mayor complicación, estas dos condiciones con frecuencia van de la mano, predisponiendo la una a la otra1. Algunos estudios apuntan que más del 50 % de los animales con CU/CCT tienen, en algún punto, un urocultivo positivo16.

Urianálisis y citología urinaria

Debido a su disponibilidad y coste, la citología urinaria y urianálisis suele ser de las pruebas complementarias recomendadas más tempranas. Pueden no sólo potencialmente ayudar en el diagnóstico de una neoplasia (como se explicará más adelante), sino que puede desenmascarar una infección urinaria concomitante. La evaluación citológica en muchos casos puede realizarse en la clínica si se dispone del material necesario y experiencia en el examen microscópico.

De los tres métodos disponibles para la obtención de orina y muestras citológicas urinarias (micción libre, catéter vesical y aspiración con aguja fina [PAF]), aquellas muestras obtenidas por micción libre tienen la menor sensibilidad, con variable utilidad diagnóstica. Su inconveniente por lo tanto reside en que muchas veces requiere una nueva muestra obtenida mediante catéter vesical y/o PAF para obtener una muestra adecuada o suficientemente celular 17.

En el urianálisis los resultados suelen ser variados e inespecíficos tales como hematuria, piuria, proteinuria o bacteriuria, no dando información específica que pueda guiar en el diagnóstico de un CU/CCT, pero puede ayudar para la identificación de una infección urinaria concomitante u otro proceso asociado.

La evaluación citológica en estos casos puede resultar de gran utilidad, aunque hay que tener presente que, la ausencia de celularidad atípica, no descarta un tumor en algún tramo del sistema urinario. Algunos estudios apuntan que hasta el 30 % de los animales con un tumor urinario tenían células neoplásicas descamadas en el sedimento urinario12.

Cuando la muestra es suficientemente celular, ocasionalmente pueden observarse agregados o células epiteliales individuales anómalas, pudiendo aumentar la sospecha de una neoplasia subyacente4,18. Sin embargo, la presencia de células displásicas no significa necesariamente un tumor. Esto es debido a la alta capacidad regenerativa del epitelio urotelial en caso de daño, como puede ser una inflamación o irritación. Es sabido que p. ej., en casos de cistitis, la inflamación puede alterar la morfología, así como estimular la actividad mitótica del epitelio urotelial, resultando en una mayor descamación de células transicionales displásicas o anómalas en el sedimento urinario19. Es por ello que el diagnóstico de neoplasias del tracto urinario mediante citología no es siempre definitivo y varios factores contribuyen a su evaluación. Esto incluye el método de muestreo, celularidad, conservación de la muestra y atipia celular en presencia o ausencia de inflamación asociada17 (Figura 1).

Figura 1. Preparación citológica de sedimento urinario canino. (A) Shi-Tzu, hembra castrada de 13 años. Muestra gruesa no diagnóstica. No se puede evaluar la morfología celular individual. En este caso se indicó realizar una prueba de mutación BRAF V595E. (Diff-Quick, objetivo 20x).
Figura 1. Preparación citológica de sedimento urinario canino. (A) Shi-Tzu, hembra castrada de 13 años. Muestra gruesa no diagnóstica. No se puede evaluar la morfología celular individual. En este caso se indicó realizar una prueba de mutación BRAF V595E. (Diff-Quick, objetivo 20x).
Figura 1. Preparación citológica de sedimento urinario canino. (B) Yorkshire Terrier, macho entero de 8 años. Carcinoma de céluas transicionales. Se observa grab cantidad de células epiteliales pleomórficas, en ocasiones conteniendo un núcleo gigante, irregular y cantidad variable de un citoplasma levemente basófilo con bordes pobremente definidos. (Diff-Quick, objetivo 40x). © H. Aupperle-Lellbach.
Figura 1. Preparación citológica de sedimento urinario canino. (B) Yorkshire Terrier, macho entero de 8 años. Carcinoma de céluas transicionales. Se observa grab cantidad de células epiteliales pleomórficas, en ocasiones conteniendo un núcleo gigante, irregular y cantidad variable de un citoplasma levemente basófilo con bordes pobremente definidos. (Diff-Quick, objetivo 40x). © H. Aupperle-Lellbach.

Diagnóstico por imagen

Las técnicas de diagnóstico por imagen (radiografía, cistografía de contraste o ecografía abdominal, entre otros), cuando son posibles, resultan de gran utilidad, ya que permiten con frecuencia detectar la presencia de una masa abdominal12,18 (Figura 2). P. ej., en un estudio12 mediante cistografía de contraste se identificaron en un 96 % de perros con una neoplasia en el tracto urinario inferior, una masa o alteración del llenado vesical, dando a entender la gran utilidad de estas técnicas no invasivas. Sin embargo, la identificación de una masa no es sinónimo inherente de neoplasia en el sistema urinario, ya que hay otras patologías (malignas y benignas) con una apariencia similar4.

Figura 2. Labrador de 9 años. Por ecografía se observa una proliferación papilar que se proyecta hacia el lumen vesical © Tierklinik Rupphübel.
Figura 2. Labrador de 9 años. Por ecografía se observa una proliferación papilar que se proyecta hacia el lumen vesical © Tierklinik Rupphübel.

Como otra ventaja adicional, algunas de estas técnicas, como la ecografía, pueden a su vez ayudar a la obtención de biopsias o citologías in situ para la identificación de la lesión observada, aunque cuando se sospecha de un CU/CCT se prefiere el uso de cateterización uretral para la toma de muestras20. Esto es porque, aunque rara vez haya sido descrito, en la literatura hay casos de metástasis por implantación secundarios al uso de aspiración de muestras por ecografía de este tipo de tumor20,21. Sin embargo, si no es posible tomar muestras adecuadas mediante cateterización20, hay autores que siguen sugiriendo la toma de muestras por ecografía, debido a su potencial alto valor diagnóstico.

Citología e histología

Ambas técnicas resultan de gran utilidad para conseguir un diagnóstico más definitivo. De las dos, pese a ser un método más invasivo, la histopatología está considerada como la prueba de elección para la detección de CU/CCT caninos, pudiendo diagnosticar a la vez que dar información adicional en cuanto a nivel de invasión o si hay afectación vascular22 (Figura 3).

Figura 3. Histología de un carcinoma urotelial/de células transicionales de un perro mixto de 10 años. Se observa que la neoplasia invade la submucosa y muscularis. Asociado hay un leve infiltrado inflamatorio con edema © H. Aupperle-Lelbach.
Figura 3. Histología de un carcinoma urotelial/de células transicionales de un perro mixto de 10 años. Se observa que la neoplasia invade la submucosa y muscularis. Asociado hay un leve infiltrado inflamatorio con edema © H. Aupperle-Lelbach.

Histológicamente cuando la muestra lo permite, el CU/CCT se clasifica como “papilar” o “no papilar”, así como “infiltrativos” o “no infiltrativos”, siendo las variantes infiltrativas, más propensas a metastatizar3.

Debido a su comportamiento agresivo, en la actualidad se han adaptado varias gradaciones histológicas de humana, como la adaptación de WHO 19982,23 o de WHO 2004/International society of urological pathology. Esto también es debido a que su apariencia histológica se asemeja en cierta medida a carcinoma urotelial humano24. Estos sistemas mencionados, así como el estadiaje TNM25 puede potencialmente dar información correspondiente al pronóstico15,26. Sin embargo, a diferencia de esta neoplasia en humana, donde los grados histológicos tienen una distribución más heterogénea, la mayor parte de los CU/CCT caninos son de grado alto y comportamiento invasivo2,6,27, muchos de ellos T2 ó T32,25. Esto, junto a los distintos sistemas disponibles, hace que los estudios con correlación pronóstica sean pocos, requiriendo mayor número de ellos para estar globalmente aceptados con una relevancia pronóstica establecida2.

En algunas circunstancias, como en masas metastáticas o aquellas primarias que engloban tanto la uretra como la próstata, el diagnóstico de un CU/CCT puede ser complicado. Esto es debido a que el CU/CCT puede ser histológicamente similar a otras neoplasias, como, p. ej., el carcinoma prostático (CP) u otro carcinoma, especialmente si está pobremente diferenciado. Adicionalmente, se hipotetiza en CU/CCT un posible tropismo óseo, debido a que su afección ósea es relativamente común (10 %)14, comparado a otros tumores. Esto hace que ocasionalmente la masa histológicamente evaluada no corresponde a la lesión principal, sino un foco metastático que da signos clínicos. Un ejemplo de esto sería la evaluación del hueso con metástasis que está produciendo cojeras en el animal.

Para hacer esta distinción de forma más definitiva, existen marcadores inmunohistoquímicos que facilitan la identificación del epitelio urotelial, ya sea neoplásico o no. Entre otros, la uroplaquina III resulta de los más sensibles y específicos para la identificación de epitelio urotelial. Esto facilita la identificación de esta neoplasia, aunque la expresión de este marcador no está correlacionada con grado o agresividad biológica del tumor2.

Pruebas Moleculares y mBRAF V595E

Hay otros métodos no-invasivos disponibles para la detección del CU/CCT pero estos o no se realizan de forma rutinaria o su valor diagnóstico es limitado. Un ejemplo sería la detección del antígeno relacionado con tumores de vejiga (V-BTA) en orina por micción libre28,29. Este test se considera sensible (90 %), pero no tan específico (78 %) para la detección de CU/CCT canino, dado que los casos con piuria y hematuria, pueden dar lugar a falsos positivos28. Aún así, esto se considera como una opción interesante en algunos casos como prueba de cribado en animales geriátricos, siempre y cuando no tengan algunas de las alteraciones urinarias anteriormente mencionadas28.

Una prueba que es relativamente novedosa se basa en la detección de la mutación BRAF V595E. En humana la variante V595E de BRAF es una mutación identificada que supone una causa común en la formación de distintos tumores30. Se trata de una transversión de timina-adenosina en el exón 15 del cromosoma 16, que resulta en una sustitución de valina por ácido glutámico31.

Curiosamente, esta mutación somática también se ha identificado en gran número de CU/CCT caninos, así como en una menor proporción de otros tumores32. Es decir, que pese a que no todos los CU/CCT en esta especie están producidos por esta mutación, su presencia puede ayudar al diagnóstico. Lo interesante de esta prueba radica en que distintos estudios han demostrado una especificidad del 100 %, siendo invariablemente negativa en otras condiciones urinarias, tanto inflamatorias (p. ej., cistitis, pólipos), degenerativas, como fisiológicas33,34. Es por ello, que la presencia de esta mutación se considera diagnóstica para CU/CCT.

Para la detección de mutación V595E de BRAF, existen distintos métodos, tales como son la secuenciación Sanger o la PCR digital en gota (ddPCR), todos ellos con una sensibilidad de entre 65–85 % para la detección de CU/CCT26–29. Una ventaja adicional del uso de ddPCR es la cuantificación de las células mutadas ya que da información correspondiente a la calidad de la muestra y, por lo tanto, ayuda en la interpretación de un resultado, especialmente si se sospecha de un falso negativo (Figura 4).

Figura 4A. Señales fluorescentes detectadas por PCR digital en gota para carcinoma urotelial canino. Cada punto en el gráfico representa una única gota examinada. Los puntos grises indican una ausencia del gen BRAF, los puntos verdes una señal para el alelo BRAF salvaje y los azules, aquellos positivos para la mutación variante V595E de BRAF. © A. Kehl (A) Un carcinoma urotelial sin la mutación V595E de BRAF, ya que sólo se observan señales para el gen BRAF salvaje (puntos verdes), y no aquellos mutados (puntos azules, aquí ausentes).
Figura 4A. Señales fluorescentes detectadas por PCR digital en gota para carcinoma urotelial canino. Cada punto en el gráfico representa una única gota examinada. Los puntos grises indican una ausencia del gen BRAF, los puntos verdes una señal para el alelo BRAF salvaje y los azules, aquellos positivos para la mutación variante V595E de BRAF. © A. Kehl (A) Un carcinoma urotelial sin la mutación V595E de BRAF, ya que sólo se observan señales para el gen BRAF salvaje (puntos verdes), y no aquellos mutados (puntos azules, aquí ausentes).
Figura 4B. Señales fluorescentes detectadas por PCR digital en gota para carcinoma urotelial canino. Cada punto en el gráfico representa una única gota examinada. Los puntos grises indican una ausencia del gen BRAF, los puntos verdes una señal para el alelo BRAF salvaje y los azules, aquellos positivos para la mutación variante V595E de BRAF. © A. Kehl (B) Un carcinoma urotelial con la mutación V595E de BRAF, ya que se observan señales para ambos alelos BRAF salvajes (verde) como mutados (azules).
Figura 4B. Señales fluorescentes detectadas por PCR digital en gota para carcinoma urotelial canino. Cada punto en el gráfico representa una única gota examinada. Los puntos grises indican una ausencia del gen BRAF, los puntos verdes una señal para el alelo BRAF salvaje y los azules, aquellos positivos para la mutación variante V595E de BRAF. © A. Kehl (B) Un carcinoma urotelial con la mutación V595E de BRAF, ya que se observan señales para ambos alelos BRAF salvajes (verde) como mutados (azules).

Para que la muestra sea adecuada para esta prueba, esta debe estar dotada de suficiente celularidad, ya sea una muestra de orina por micción espontánea, citologías de sedimento urinario o bloques histológicos. Además, como ventaja, a diferencia del test V-BTA, la presencia de hematuria, piuria o bacterias no falsea los resultados. Es por ello que en casos de resultados citológicos y/o histológicos inconcluyentes, el uso del test para detección de mutación V595 BRAF puede ser de gran utilidad diagnóstica.

Se ha observado que, los Terriers, además de tener una predisposición a padecer CU/CCT4, tienen una mayor prevalencia de la mutación BRAF asociada que otras razas35. Curiosamente, en Terriers, la sensibilidad de la prueba mutación V595E de BRAF aumenta considerablemente de 44 % en otras razas, a 86 %34,35. Esto sugiere que potencialmente podría usarse como prueba de cribado para la identificación precoz de CU/CCT en esta raza, independientemente de la edad y/o signos clínicos36,37.

A día de hoy, la prueba de detección de la mutación V595E en BRAF se considera una herramienta diagnóstica, sin ningún valor pronóstico añadido38. Sin embargo, un estudio asocia la presencia de una mutación V595E en BRAF con una vida media superior, comparándolo con animales con CU/CCT sin mutación38. Al tratarse de un único estudio, este resultado no es concluyente, pero abre una posible vía de investigación para saber si la presencia de una mutación V595E en BRAF asociado con CU/CCT tiene influencia, o no, en la respuesta al tratamiento, pronóstico y/o tiempo de supervivencia. Otra utilidad que ha sido planteada es el uso de esta prueba como una forma de monitorizar al animal, controlando posibles recidivas o aquellos animales que no responden a tratamiento.

En la misma línea de investigación, otros estudios39 han identificado una aberración en el número de copias (CAN) en ErbB2 – un receptor de superficie de la tirosin-kinasa. Esto podría ser usado potencialmente como un nuevo marcador CU/CCT caninos. Esta prueba, al igual que el test de mutación V595E de BRAF, se trata de una PCR digital que puede ser utilizada en citologías de sedimento urinario y/o biopsias con una especificidad del 100 %, aunque menor sensibilidad (35 %)39.

Como una ventaja adicional, la mutación BRAF V595E también se ha identificado en un número importante de carcinomas prostáticos caninos, teniendo la prueba en este caso una sensibilidad del 61-80 % y una especificad del 100 %27,32. Por desgracia, a diferencia de los CU/CCT, las células prostáticas rara vez exfolian en tal cantidad que permiten un número adecuado de células en la orina, por lo tanto, las muestras obtenidas por micción libre no se consideran adecuadas. Muestras consideradas adecuadas incluyen citología por PAF, lavado prostático, así como biopsias.

Conclusión

El diagnóstico de CU/CCT en perros puede resultar un reto clínico, debido a su sintomatología urinaria inespecífica y carácter agresivo. Existen varias pruebas disponibles que permiten una aproximación diagnóstica distinta, adecuándose a las posibilidades y limitaciones del caso.


La detección de la mutación V595E BRAF para CU/CCT canino es una prueba altamente específica (100 %) que puede realizarse mediante micción espontánea, citologías de sedimento urinario, PAF, como en muestras histológicas. Esto resulta de gran utilidad tras resultados citológicos y/o histológicos inconcluyentes, pese a tener una adecuada celularidad. Adicionalmente, esta prueba resulta particularmente interesante en Terriers, una raza predispuesta a CU/CCT, ya que la sensibilidad de la prueba es mayor (73 %), pudiendo potencialmente usarse como test de cribado. En caso de resultado negativo, esto puede ser debido a la ausencia de un CU/CCT, la presencia de un CU/CCT sin mutación BRAF asociada o la presencia de un CU/CCT con mutación BRAF pero sin mutación asociada en la muestra evaluada (hipocelularidad).

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