Diagnóstico laboratorial de pancreatitis felina y canina: un reto para el veterinario

La pancreatitis es una enfermedad de presentación frecuente tanto en perros como en gatos, siendo la patología más frecuente del páncreas exocrino en ambas especies. Desde un punto de vista estricto pancreatitis significa inflamación del páncreas, si bien, incluye procesos del páncreas exocrino caracterizados por necrosis (pancreatitis necrotizante) o cambios estructurales irreversibles como la fibrosis (pancreatitis crónica) en los que el componente inflamatorio es mínimo¹.

A pesar de su elevada prevalencia se desconocen aún muchos aspectos de su etiología y fisiopatología. Por otro lado, la mayoría de lo que sabemos hasta la fecha sobre la fisiopatología de la pancreatitis está extrapolado de estudios de humana, o basado en estudios de veterinaria la mayoría de ellos experimentales habiendo tan sólo unos pocos estudios publicados en pancreatitis de aparición natural. Todo ello, unido a que existe mucha confusión en la literatura veterinaria respecto a la definición de pancreatitis aguda y crónica y a que el diagnóstico ante mortem es complicado, convierten a esta patología en un reto para el veterinario².
La pancreatitis se clasifica generalmente en aguda (reversible) y crónica (progresiva e irreversible), siendo la severidad del cuadro clínico muy variable con presentaciones que van desde muy leves hasta muy severas.

Es importante recalcar que las diferencias entre pancreatitis aguda (PA) y crónica (PC) son histológicas y funcionales, no necesariamente clínicas². Se ha visto tanto en humanos como en perros que hay casos de PA recurrentes que pueden confundirse con enfermedad crónica, así como PC que empiezan como un cuadro clínico severo y aparentemente agudo de pancreatitis tras una larga fase subclínica de enfermedad leve que ha terminado con la destrucción de una gran cantidad de parénquima pancreático³. Además, hay estudios en humanos y en perros que sugieren que muchos casos de PC comienzan como cuadros agudos recurrentes⁴.

La importancia de diferenciar una verdadera PA de un “brote” agudo de la enfermedad crónica reside en poder anticipar las posibles secuelas de una PC: insuficiencia pancreática exocrina (EPI, histológica y clínicamente diferente en perros a la que se produce por atrofia acinar) y diabetes mellitus (DM)².

Es importante recalcar que las diferencias entre pancreatitis aguda (PA) y crónica (PC) son histológicas y funcionales, no necesariamente clínicas². Se ha visto tanto en humanos como en perros que hay casos de PA recurrentes que pueden confundirse con enfermedad crónica, así como PC que empiezan como un cuadro clínico severo y aparentemente agudo de pancreatitis tras una larga fase subclínica de enfermedad leve que ha terminado con la destrucción de una gran cantidad de parénquima pancreático³. Además, hay estudios en humanos y en perros que sugieren que muchos casos de PC comienzan como cuadros agudos recurrentes⁴.

La importancia de diferenciar una verdadera PA de un “brote” agudo de la enfermedad crónica reside en poder anticipar las posibles secuelas de una PC: insuficiencia pancreática exocrina (EPI, histológica y clínicamente diferente en perros a la que se produce por atrofia acinar) y diabetes mellitus (DM)².

PANCREATITIS AGUDA (PA)

• Es la más frecuente en perros, aunque cabe destacar que nuevos estudios basados en histopatología sugieren que la PC es más frecuente en esta especie de lo que antiguamente se creía, presentándose a menudo con un cuadro clínico agudo².

PANCREATITIS CRÓNICA (PC)

• Puede ser leve y asintomática.
• Es la más frecuente en gatos (estudios recientes han reportado un aumento en la prevalencia de PA felina⁵).
• Elevada prevalencia en gatos aparentemente sanos. Debido a que varios estudios han demostrado la relación de PC felina con el desarrollo de DM, IBD, lipidosis hepática e IPE, la PC felina no debería subestimarse.
• Marcada asociación con el desarrollo de DM y EPI en perros y gatos.

Son muchos los mecanismos que pueden provocar la activación de la tripsina dentro del páncreas, y por lo tanto originar o mantener una pancreatitis aguda o crónica. Sin embargo, a pesar de que son muchos los factores de riesgo que se conocen, casi siempre se considera la pancreatitis como idiopática en pequeños animales al no llegar a encontrar una causa (o causas) responsable. De este modo, la presencia de signos clínicos compatibles junto con algunos de los factores de riesgo es lo que hace sospechar de una pancreatitis^1,2 (Tabla 1).

La sintomatología de la pancreatitis es muy variable (desde muy leve a muy severa) y no patognomónica, siendo aún más leves e inespecíficos en PC¹¹ (Tabla 2).

La histología está considerada el gold standard para el diagnóstico de pancreatitis aguda y crónica en todas las especies, sin embargo, no puede ser considerada un gold standard ideal pues se trata de un método invasivo, no siempre clínicamente justificado y con elevada morbilidad. Los resultados de estudios que evalúan la eficacia de otros métodos diagnósticos en pancreatitis, lo hacen en base a su comparación con un gold standard por lo tanto imperfecto debiendo ser interpretados con cautela.

Ningún método diagnóstico para la pancreatitis canina y felina es fiable al 100%, siendo especialmente complicado el diagnóstico en aquellos animales con síntomas clínicos leves e inespecíficos.
En la práctica clínica, el diagnóstico (o exclusión) de pancreatitis en todas las especies suele ser un diagnóstico presuntivo. En el caso de la pancreatitis canina y felina éste debe basarse en la evaluación del cuadro clínico junto con los resultados de PLI sérica y los hallazgos ecográficos, siendo importante descartar otras enfermedades que puedan cursar con sintomatología similar.

En medicina humana se han desarrollado “non-invasive scoring schemes” para el diagnóstico de pancreatitis aguda y crónica (“Atlanta classification” para PA, “Cambridge classification” para PC). En veterinaria se han realizado varios intentos en este aspecto^12,13, quedando aún mucho trabajo por hacer².

Sintomatología y exploración física

Descrita en Tabla 2.

Hemograma, bioquímica y urianálisis rutinarios

Si bien los resultados suelen inespecíficos y por lo tanto no diagnósticos de pancreatitis, su importancia reside en que sirven para:

• Descartar o diagnosticar otros procesos.
• Valorar la condición general del paciente.
• Ayudar a estimar la severidad del proceso.

Los resultados pueden encontrarse dentro de la normalidad (es lo más frecuente) o bien presentar un amplio abanico de alteraciones posibles:

• Hemoconcentración
• Anemia: es frecuente encontrar anemia no regenerativa o anemia normocítica normocrómica en gatos con PA (26-55 % de los casos) muchas veces sólo evidente tras la rehidratación¹⁴
• Leucopenia: puede estar asociada a un peor pronóstico en gatos.
• Leucocitosis: más frecuente en perros que en gatos.
• Trombocitopenia¹⁵.
  - Aumento de enzimas hepáticas (ALT, ALP) e hiperbilirrubinemia: frecuente. Puede estar asociado a enfermedades concurrentes (obstrucción biliar extrahepática en perro y colangitis o lipidosis hepática en gatos).
• Creatinina y BUN: resultados variables. Alteraciones frecuentemente asociadas a deshidratación. En ocasiones pueden estar aumentadas por fallo renal concurrente.
• Hipoalbuminemia.
• Hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia.
• Hiper/hipoglucemia: la hiperglucemia aparece en un 10-64 % gatos con PA y PC, la hipoglucemia es más frecuente en gatos con PA¹⁴.
• Alteraciones electrolíticas: frecuentes (hipocloremia, hipopotasemia, hiponatremia).
• Hipocalcemia (calcio ionizado): más frecuentemente en gatos. Se relaciona con un peor pronóstico en PA¹⁶.
• Alteraciones de la coagulación: tiempos de coagulación prolongados, dímero D positivo.

Test séricos de funcionalidad pancreática

Los valores de especificidad y sensibilidad de los diferentes test disponibles para el diagnóstico de pancreatitis varían en función de varios factores (tipo de pancreatitis, tipo de estudio, valores de corte empleados, etc.).

1. LIPASA PANCREÁTICA ESPECÍFICA (PLI)
   Inmunoensayo que detecta y cuantifica lipasa pancreática de origen exclusivamente pancreático, lo que le hace más adecuado para el diagnóstico de alteraciones del páncreas exocrino que los análisis de lipasa sérica tradicionales.
   1. cPLI (PLI canina):
      • Test cuantitativo.
      • Resultados disponibles hasta en 24 horas.
      • Considerado el marcador sérico más sensible (72-78 %)¹⁷ y específico (81-100 %) para el diagnóstico de pancreatitis canina.
      • Se cree que la sensibilidad es inferior en PC que en PA^18,19, pues se espera que el tejido pancreático fibrótico y atrófico no libere enzimas pancreáticas²⁰.
      • No descartar pancreatitis ante un resultado de cPLI negativo.
      • Estudios experimentales demuestran que no se ve afectada su concentración de forma significativa por fallo renal crónico inducido o tratamientos con prednisona.
      • Según un estudio realizado en perros sanos, la toma de muestra mediante aspiración con aguja fina (PAAF) ecoguiada o biopsia quirúrgica no aumenta su concentración²¹. No hay estudios que indiquen si esto también es así en animales con pancreatitis, por lo que se recomienda determinar cPLI antes de la toma de muestra para citología o histología.
      • El diagnóstico de pancreatitis no debe basarse exclusivamente en un resultado positivo de cPLI. Es importante evaluar este resultado junto con el cuadro clínico, las pruebas de imagen y las de histopatología o citología en el caso de que las hubiera. Esto se debe a que puede aumentar en casos de pancreatitis leve desde el punto de vista histológico y de importancia clínica cuestionable.
   2. PLI (PLI felina):
      • Test cuantitativo.
      • Resultados disponibles hasta en 24 horas.
      • Marcador sérico más sensible y específico disponible actualmente para pancreatitis felina.
      • Sensibilidad 67-79 %, especificidad 67-100 %^22,23.
      • Se cree que la sensibilidad es menor en PC que en PA.
      • Su concentración no se ve significativamente afectada por fallo renal crónico inducido experimentalmente²⁴ así como tampoco por biopsia pancreática laparoscópica⁸. No hay estudios de este tipo en pancreatitis, por lo que se recomienda que la toma de biopsia se realice tras la determinación de fPLI.
   3. Snap Canine PL Idexx™:
      • Test semi-cuantitativo que permite realizar una estimación de la lipasa pancreática canina de manera rápida y en la clínica.
      • El diagnóstico de pancreatitis no se puede basar en un resultado anormal de esta prueba, pues no permite distinguir si nos encontramos ante un resultado dudoso o un resultado positivo compatible con pancreatitis, recomendándose en estos casos realizar cPLI¹¹.
      • Su principal utilidad es para descartar pancreatitis (un resultado normal indica que la pancreatitis es poco probable)¹¹.
      • Sensibilidad 91-94 %, especificidad 71-78 %¹⁷.
   4. Snap Feline PL Idexx™:
      • Mismas consideraciones que para el Snap Canine PL™.
      • Un resultado normal es un buen indicador de que la pancreatitis es poco probable. Resultados anormales requieren la realización de fPLI¹¹.

2. TLI (Trypsin Like Immunoreactivity):
   Este inmunoensayo para medir tripsinógeno tiene limitada utilidad diagnóstica en pancreatitis canina y felina, a pesar de que se trata de ser un indicador preciso y específico de función pancreática. Estudios experimentales realizados en PA canina demuestran que aumenta en fases tempranas de la enfermedad pero desciende muy rápidamente (incluso en 72 horas).
   1. cTLI (TLI canina):
      • Sensibilidad: 36-48%.
      • Puede aumentar en perros con fallo renal crónico.
      • Aumentos claros en ausencia de azotemia son indicativos de pancreatitis.
      • Un resultado dentro del rango de referencia no permite descartar pancreatitis.
   2. fTLI (TLI felina):
      • Sensibilidad relativamente baja según varios estudios.
      • Al igual que ocurre con la cTLI, el valor de tripsinógeno vuelve a estar dentro del rango de referencia 48 horas tras la inducción de pancreatitis en el gato.
      • Aumentos claros en ausencia de azotemia son indicativos de pancreatitis.
      • Valores normales no permiten descartar pancreatitis.
3. AMILASA Y LIPASA SÉRICAS:
   1. Perro:
      • Baja sensibilidad y especificidad: no se recomiendan para diagnóstico de pancreatitis canina.
      • Sintetizadas por muchos tejidos: páncreas, mucosa gástrica, parénquima hepático, etc.
      • Aumentos de amilasa y/o lipasa pueden deberse a enfermedad pancreática, renal, hepática, intestinal y neoplásica. La administración de dexametasona puede aumentar los valores de lipasa.
      • Aunque se ha sugerido que aumentos superiores a 3-5 veces su valor normal son compatibles con pancreatitis, varios estudios demuestran que también pueden deberse a causas no pancreáticas²⁵.
      • Valores incrementados no confirman la presencia de pancreatitis y valores normales no permiten descartarla.
   2. Gato: no se recomiendan para el diagnóstico de pancreatitis felina debido a que presentan baja sensibilidad y especificidad (aumentos debidos también a enfermedades renales, hepáticas y enfermedades gastrointestinales).
4. DGGR LIPASA:
   • Se trata de una prueba para lipasa que emplea como sustrato el 1,2-0-dilauryl-rac-glycero-3-glutaric acid-(6’-methyl resorufin) ester.
   • Buena correlación con los resultados de fPLI especialmente para DGGR lipasa>34U/L²⁶ y para cPLI especialmente para DGGR lipasa>216 U/L²⁷.
   • Son necesarios más estudios para demostrar su eficacia en el diagnóstico de pancreatitis en perros y gatos, aunque estos primeros resultados son esperanzadores.
5. OTROS MARCADORES DIAGNÓSTICOS EN ESTUDIO:
   1. Elastasa pancreática sérica (PE-1):
      • La PE-1 se libera inmediatamente después de la activación de la tripsina y actúa perpetuando la inflamación.
      • La determinación de elastasa pancreática canina (cPE-1) en suero presenta menor disponibilidad que en heces
      • ELISA cPE-1 serum ScheBo Elastase 1-Canine, ScheBo Biotech AG, Giessen, Alemania.
   2. Concentración plasmática y urinaria del péptido activador del plasminógeno (TAP)
   3. Beta hidroxibutirato (BOHB): según un estudio aparece incrementado en perros con PA sin DM²⁸.
   4. FDC v-LIP-P ™ (FUJI DRI-CHEM lipasa): según un estudio reciente publicado en 2016 por Yuki et al., la FDC lip parece ser útil en el diagnóstico de PA canina. En este estudio observaron también que un valor elevado de ALT podría estar asociado a hospitalizaciones más prolongadas, siendo la proteína C reactiva un posible biomarcador para la monitorización de la recuperación de la PA canina.

Radiografia abdominal

Aunque los hallazgos no son relevantes para el diagnóstico de pancreatitis canina y felina (la mayoría de las veces no hay alteraciones o éstas son inespecíficas), permite descartar otros procesos patológicos que cursen con sintomatología similar (p. ej., obstrucción intestinal) (Figura 1A-B).

Ecografia

Es la técnica de imagen considerada de elección en perros y gatos para el diagnóstico de pancreatitis por su elevada especificidad y sensibilidad (68 % en perro y hasta un 67 % en gatos), aunque va a depender del grado de formación del ecografista (Figura 2A-B).
Los estudios más recientes remarcan la importancia de no descartar pancreatitis ante imagen ecográfica normal.

Otros

• TAC con contraste, ecografía endoscópica, MRI, MRCP (colangiopancreatografía), etc.
• Son necesarios más estudios para valorar su utilidad en pequeños animales.
• Limitaciones: coste, accesibilidad, anestesia, etc.

• Hasta la fecha no existen estudios que evalúen su sensibilidad y especificidad, aunque cada vez se emplea más como parte del diagnóstico de pancreatitis.
• Se considera que no afecta al valor de cPLI, aunque solo existen estudios de los efectos de la PAAF pancreática sobre el valor de cPLI en perros sanos.
• Dado que las lesiones inflamatorias pancreáticas suelen ser focales y muy localizadas, no debe nunca descartarse pancreatitis ante una imagen citológica no compatible.
• Hallazgos citológicos esperados (Figura 3):
  • Pancreatitis aguda: marcada celularidad con presencia de neutrófilos degenerados y células acinares pancreáticas degeneradas.
  • Pancreatitis crónica: baja celularidad (el tejido pancreático es sustituido por tejido fibrótico) con pequeño número de linfocitos y neutrófilos.

Adaptada de Vet Clin Small Anim 43 (2013) 1241-1260, Mansfield²⁹

Aunque imperfecto, es considerado el gold standard para el diagnóstico de pancreatitis en perro y gato, así como la técnica que permite diferenciar pancreatitis crónica de aguda.
No existe un criterio estandarizado en la evaluación de hallazgos histológicos, así como tampoco para diferenciar los hallazgos que pueden ser responsables de conducir a enfermedad de los que no, haciendo posible que se emitan falsos diagnósticos de pancreatitis clínica².

Puesto que las lesiones inflamatorias pancreáticas a menudo son muy localizadas, se recomienda evaluar varias zonas del páncreas para aumentar las posibilidades de encontrar alteraciones histológicas y evitar falsos negativos.

Varios estudios han demostrado que la biopsia pancreática “per se” es un procedimiento bastante seguro, siendo sus complicaciones posteriores más frecuentes vómito, anorexia, letargia, dolor abdominal y nauseas. También se recomienda tomar simultáneamente muestras de intestino e hígado en caso de realizar una laparotomía/laparoscopia para la toma de biopsia pancreática, dado que, en muchos gatos, y también en algunos perros, la pancreatitis puede estar asociada a inflamación intestinal y/o hepática. Así mismo, se recomienda tomar biopsia de páncreas en aquellos gatos con colangitis y/o IBD en los que realicemos laparotomía/laparoscopia.

Aunque muchos animales pueden presentar características histológicas de ambos tipos de pancreatitis, en general podríamos resumir los hallazgos histológicos de la siguiente forma:

• Pancreatitis aguda: infiltrado celular inflamatorio neutrofílico, edema y necrosis³⁰.
• Pancreatitis crónica: cambios histopatológicos permanentes, irreversibles y progresivos, especialmente fibrosis y pérdida acinar tanto en perro^3,4,31 como en gatos6. Infiltrado inflamatorio mononuclear o mixto (mononuclear y granulocítico).

El tipo de infiltrado celular inflamatorio a menudo se emplea para clasificar la pancreatitis en supurativa (infiltrado neutrofílico) o linfocítica, habiendo autores que consideran que la primera es compatible con pancreatitis aguda y la segunda con pancreatitis crónica^15,32 (Figura 4).Cuando el grado de necrosis observado es importante, se suele hablar de pancreatitis necrotizante.

Estudios recientes (2019 y 2020) han confirmado la importancia de una buena y detallada caracterización histológica para la interpretación de los signos clínicos y resultados de fPLI y cPLI en pancreatitis, ya que la presencia de una inflamación pancreática puede enmascarar una neoplasia subyacente (neoplasias pancreáticas primarias pueden elevar también la fPLI y cPLI ya que suelen tener una cierta inflamación asociada, mientras que enfermedades pancreáticas severas como pancreatitis crónicas no purulentas o tumores sin inflamación asociada, pueden dar lugar a valores normales de fPLI y Cpli)^{33, 34,35}.

Predecir la severidad de la pancreatitis es importante para anticipar posibles complicaciones, plantear un tratamiento adecuado y emitir un pronóstico.

Dado que no existen guías descritas y universalmente aceptadas en veterinaria para determinar la severidad de la pancreatitis (a diferencia de lo que ocurre en humana) ésta se predice en base al criterio clínico.

Estos son los resultados de algunos de los estudios realizados en veterinaria al respecto:

• PLI y TLI séricas: parece que carecen de valor pronóstico al presentar pobre correlación con las alteraciones histológicas¹⁸.
• El valor de fPLI, así como la presencia de disnea e hiperpotasemia en el momento de la admisión, parecen ser factores pronósticos de pancreatitis felina³⁶.
• La actividad de la paraoxonasa 1 sérica (PON1) junto con el valor de triglicéridos y de proteína C reactiva, han sido sugeridos como indicadores de la severidad de la pancreatitis³⁷.

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