Insulinoma en hurones

El insulinoma es una de las patologías de mayor incidencia en hurones, representando una de las tres enfermedades neoplásicas más recurrentes en esta especie junto con las neoplasias de corteza adrenal y linfomas, siendo de éstas la que mayor tasa de presentación tiene¹.

Es una especie altamente sensible al desarrollo de este tipo de patologías, y con mucha frecuencia dos, o incluso tres de las referidas se presentan de forma concominante en el paciente, haciendo la interpretación del cuadro sintomático y del abordaje terapéutico un reto. Mucho se ha discutido de por qué los hurones presentan estas tasas tan elevadas de endocrinopatías y neoplasias, siendo lo más probable una concurrencia de factores entre los que destacan las alteraciones genéticas derivadas de su uso como especie de experimentación animal, esterilizaciones tempranas, dietas inadecuadas, fotoperíodos prolongados y aberrantes y la posible ausencia en la familia Mustelidae de los genes de supresión tumoral² , encargados de prevenir en las glándulas que sufren constante estimulación, la conversión de una hiperplasia a adenoma y adenocarcinoma.

Una buena interpretación (y discriminación) de la sintomatología en estos pacientes normalmente pluripatológicos, junto con una adecuada realización e interpretación de las pruebas diagnósticas, será clave para la realización del tratamiento quirúrgico e instauración del tratamiento médico, aunque debemos de tener en mente que el insulinoma no presenta remisión total, es decir, nuestro objetivo con esta enfermedad es disminuir el número y gravedad de los episodios hipoglucémicos, mientras procuramos mejorar la calidad de vida del paciente y promulgamos la tranquilidad de los tutores ante la presentación del insulinoma.

El insulinoma es la enfermedad neoplásica mas frecuente en hurones, la incidencia alcanza un 22 % de todas las neoplasias descritas en la especie³. En el páncreas, los islotes de Langerhans son los focos de secreción hormonal endocrina; dentro de éstos se diferencian cuatro tipos de células, y cada una de ellas secreta un tipo de péptido diferente: las células α secretan glucagón, las células β insulina, las δ somatostatina y las PP polipéptido pancreático; por ende, los tumores neuroendocrinos del páncreas derivan de las células de los islotes de Langerhans, y la mayoría de ellos son metabólicamente activos, denominándose tumores funcionales de los islotes pancreáticos. En este grupo el más frecuente en mamíferos es el tumor secretor de insulina de células β pancreáticas, o insulinoma⁴.

La presentación es con mayor frecuencia en hurones a partir de los tres años, especialmente si consumen una dieta alta en carbohidratos, premios azucarados, o suplementos de malta para evitar los trichobezoares.

La correlación entre la insulina y la glucemia se realiza a través de las células beta de los islotes, de forma que cuando la misma cae a valores inferiores a 60 mg/dl se inhibe la producción de insulina, mientras que cuando supera valores de 110 mg/dl se estimula su producción, aumentando el consumo celular, promoviendo la glucogenogénesis e inhibiendo la glucogenólisis y gluconeogénesis. Ante la presencia de células tumorales β pancreáticas, la síntesis de insulina pierde dicho mecanismo regulatorio, aunque en estados iniciales los capítulos hipoglucémicos pueden manejarse mediante glucogenólisis y gluconeogénesis hepáticas reguladas por otras hormonas, como el cortisol de las glándulas adrenales, hormona del crecimiento o glucagón. Los pacientes afectados de insulinoma suelen estar adaptados a niveles bajos de glucemia, soportando niveles de 30- 40 mg/dl sin sintomatología evidente, y las hipoglucemias detectadas por los propietarios se corresponden más bien a bajadas glucémicas repentinas, que superan los mecanismos compensatorios del paciente, como en momentos de anorexia forzada o de ejercicio físico intenso, que a niveles hipoglucémicos mantenidos.

Otras patologías que pueden derivar en hipoglucemias son las oncológicas por consumo excesivo de la glucosa por parte de las células tumorales, sepsis, hepatopatías que comprometan la funcionalidad hepática, como en lipidosis hepáticas o policitemias. Mediciones sobre muestras de sangre almacenadas durante tiempo sin centrifugar mostrarán hipoglucemias artefactuales por consumo del tejido hemático sobre la glucosa, llegando a disminuciones del 10 % del valor total de la glucemia por hora en sangre no centrifugada⁵.

Llegados a este punto es importante reseñar que falsos estados hipoglucémicos pueden ser diagnosticados por glucómetros portátiles de humana, que subestiman el nivel de glucemia del hurón y se ven afectados por hematocritos elevados, hecho que se agrava con los mayores niveles de hematocrito del hurón respecto a la especie humana. Por todo ello, los glucómetros de humana tienen un nivel de sensibilidad para el diagnóstico de la hipoglucemia en la especie que nos ocupa de hasta un 50 %, lo que quiere decir que de todos los hurones en estado hipoglucémico, la mitad estarán euglucémicos⁶ por lo que son más adecuados los glucómetros portátiles diseñados para medicina canina y felina, más sensibles, aunque con variaciones al alza o a la baja de la glucemia dependiendo del glucómetro utilizado⁷; por todo lo anterior, los glucómetros portátiles se han de utilizar solamente para el control y manejo de la enfermedad, y no para su diagnóstico inicial, momento en el que deberíamos realizar mediciones laboratoriales de la glucemia de nuestro paciente mediante los métodos clásicos de la glucosa oxidasa y hexoquinasa.

Son derivados de los estados de neuroglicopenia en los cuales la disminución del nivel de glucosa en el cerebro provoca su disfuncionalidad. Mecanismos iniciales compensatorios ya explicados pueden hacer que episodios de bajada de glucemia iniciales sean corregidos y pasen inadvertidos a los propietarios, aunque a medida que la endocrinopatía avanza, estos mecanismos se reducen con la gravedad y duración de las hipoglucemias y aparece un cuadro sintomático de fácil identificación: postración, debilidad, debilidad y paresia del tercio posterior (no confundir en clínica de animales exóticos con lesiones medulares en general), ptialismo por náuseas⁸, movimientos de mordisqueo o roído posiblemente relacionados con neuropatías secundarias a hipoglucemias, opistótonos y convulsiones. Estas son una urgencia veterinaria y han de ser tratadas como tal con vistas a evitar daños permanentes en el córtex cerebral. El ptialismo, a diferencia de los casos de insulinoma en perro y gato, es un signo típico de hurones con episodios de hipoglucemias debido a náuseas⁸.

Debido al carácter pluripatológico de los ejemplares adultos y geriátricos de esta especie (Figura 1) la sintomatología de esta enfermedad puede verse alterada y artefactuada por la concomitancia de otros procesos mórbidos y la interacción entre ellos de forma simultánea. En ocasiones, esto puede ser un reto para el clínico a la hora de estadificar y clasificar a un paciente con vistas a sus diagnósticos y tratamientos.

Una vez reconocida la sintomatología y confirmada la hipoglucemia, hemos de relacionar esa hipoglucemia con tumores secretores de insulina e identificar los nódulos tumorales de las células β pancreáticas.

Dado el rápido tránsito gastrointestinal de la especie y el peligro de realizar ayunas en animales potencialmente afectados de tumores secretores de insulina, no deberíamos realizar ayunas de más de tres horas para realizar los estudios laboratoriales.

De forma ideal, debemos obtener las glucemias mediante los métodos descritos y simultáneamente medir los niveles de insulina. Glucemias de 60 mg/dl o menores junto con insulinas elevadas o normales son sugestivas de insulinomas, ya que a esas glucemias los niveles de insulina deberían ser bajos de forma fisiológica. Si el valor obtenido de la insulina fuera menor de lo esperado, debemos repetir las mediciones, ya que bien por la naturaleza pulsátil de liberación de la insulina, o bien por la liberación errática de la misma por tumores de las células β pancreáticas, en ocasiones nos encontramos con animales hipoglucémicos afectados de insulinomas con niveles de insulina normales.

Las ratios glucosa/insulina, insulina/glucosa o insulina/glucosa modificada, propuestas para el diagnóstico de insulinomas en perros se han descartado por su alta tasa de falsos positivos en la especie canina; no obstante, la ratio modificada insulina/glucosa presenta menos falsos positivos en hurones que en perros realizado de la misma forma y puede ser útil para casos especialmente difíciles de diagnosticar, reflejando en estos casos, un valor mayor a 30⁹. La ratio modificada de insulina:glucosa se calcula a partir de la fórmula:

Insulina (µU/ml) x 100 / glucosa (mg/dl) – 30

Se ha propuesto que las ratios combinadas glucosa:insulina menores a 2.5 mg/µU, insulina:glucosa mayor a 0.3 µU/mg junto con una ratio modificada insulina/glucosa mayor a 30 podrían ser de utilidad para el diagnóstico⁹.

El análisis de la fructosamina en hurones no está validado, aunque sería de gran ayuda para el manejo posoperatorio y médico del insulinoma. En experiencia del autor, se han encontrado fructosaminas en un mismo animal, medidas en intervalos de dos semanas y presentando valores hipoglucémicos semejantes, que variaban de 75 µmol/l a más de 600.

El resto de las analíticas hematológicas y bioquímicas no suelen presentar grandes alteraciones (de forma primaria a insulinomas), excepto de forma ocasional aumentos de ALT y AST por lipidosis hepáticas secundarias a hipoglucemias crónicas y movilización de la grasa corporal.

Los estudios radiográficos no son de utilidad diagnóstica, aunque se deben hacer de forma rutinaria para confirmar o descartar procesos mórbidos concurrentes (Figura 2).

A pesar del escaso tamaño de los nódulos pancreáticos y de que, frecuentemente, se ha descrito que la ecografía como método de imagen no es adecuada por su escasa eficacia a la hora de detectar dichos nódulos, en la práctica, la gran mayoría de los casos se diagnostican mediante una combinación de resultados laboratoriales junto con la realización de estudios ecográficos abdominales (Figura 3), el incremento de la frecuencia de las sondas ecográficas junto con la mejora de los softwares de imagen han supuesto un incremento en la sensibilidad de la ecografía en la detección de los nódulos pancreáticos. Ecográficamente los nódulos se presentan de forma solitaria o múltiple, de escasos milímetros de diámetro e hipoecogénicos.

Métodos avanzados de imagen como la tomografía computarizada también son de gran ayuda a la hora de confirmar el insulinoma en combinación con los hallazgos laboratoriales, la eficacia diagnóstica de la TC es mayor que la ecografía, aunque por diferentes motivos (necesidad de sedación, instauración de catéter intravenoso para la administración de los medios de contraste, económicos) su uso es menor que los ultrasonidos. En tomografía computarizada los nódulos pueden captar realces poscontrastes que ayudan a su identificación (Figura 4).

En casos especialmente complicados de diagnosticar, con resultados de las pruebas diagnósticas contradictorios, pacientes con diferentes patologías o que someteremos a otros procedimientos quirúrgicos, es recomendable la realización de laparotomía exploratoria, examinando cuidadosamente toda la anatomía pancreática, áreas adyacentes y órganos abdominales en busca de metástasis que, aunque raras, están descritas^1,10, sobre todo a linfonodos mesentéricos, hígado y bazo.

Siempre que sea posible, el tratamiento de elección es el quirúrgico. Como ya hemos comentado, con la intervención quirúrgica el objetivo no es la remisión total de la enfermedad, sino el control de los episodios hipoglucémicos, disminuyendo su número e intensidad. La explicación es que, aunque hayamos detectado uno o varios nódulos, las probabilidades de que haya nódulos tan pequeños que sean indetectables, o incluso microscópicos, aunque funcionales, es de casi el 100 %.

El páncreas lo podemos reconocer en el abdomen craneal como un órgano en forma de V de color de blanquecino a rosado pálido, tras realizar una incisión entre el proceso xifoides y la cicatriz umbilical; en ocasiones no es muy evidente. Para detectarlo hemos de localizar la curvatura mayor del estómago y la porción pilórica duodenal. Presenta un lóbulo izquierdo, cuerpo y lóbulo derecho. El primero está estrechamente relacionado con la curvatura mayor del estómago y meso esplénico, aunque no comparten vasculatura, al contrario que el lóbulo derecho que se presenta adherido al duodeno en su parte pilórica y descendente y comparten irrigación, lo que limita las técnicas quirúrgicas a realizar en esta zona a nodulectomía. En los nódulos localizados en lóbulo derecho debemos realizar, de elección, pancreatectomía, con una sutura realizamos la técnica de guillotina. Podemos eliminar gran parte de este lóbulo sin diabetes iatrogénicas posquirúrgicas, raras en la especie que nos ocupa. Por ende, en el lóbulo derecho la técnica es mucho más limitada por riesgo de afección vascular duodenal y necrosis intestinal. Podemos realizar la nodulectomía, aunque, en experiencia del autor, es más conveniente utilizar el bisturí eléctrico para fulgurizar o desecar los nódulos en el lóbulo derecho. Curiosamente, las apendicitis posquirúrgicas, junto con las diabetes posquirúrgicas, son raras en la especie y la normalización en las glucemias se suelen alcanzar de unas horas a unas semanas después de la cirugía. Podemos decir que la cirugía de páncreas en hurones es segura y presenta escasa complicaciones, al contrario que la cirugía canina y felina.

Es importante palpar el órgano en profundidad en busca de nódulos no detectados previamente en el parénquima, o confundidos con otras estructuras como linfonodos. Normalmente detectaremos uno o varios nódulos quísticos de color de claro a rojizo (Figura 5).

Durante la cirugía mantenemos al paciente con suero glucosalino al 5 %, que se mantiene posquirúrgico hasta que el paciente empieza a comer y beber por sí mismo. La recuperación suele ser rápida y sin complicaciones.

Debemos realizar glucemias cada 12 horas hasta su normalización, momento en el que disminuiremos paulatinamente y, mientras la clínica lo permita, a un par de veces por semana, quincenales y mensuales.

Ante un episodio hipoglucémico leve detectado por el propietario, con letargia, postración, debilidad y ptialismo, recomendaremos forzar una comida de alta calidad y elevado contenido proteico, como diferentes comidas húmedas presentes en el mercado para gatos diabéticos. Si el episodio fuera más grave, con convulsiones, tremores o estados no responsivos, hay que informar de administrar en casa sobre la encía del paciente algún alimento rico en azúcar, como una solución sobresaturada de azúcar, miel o malta hasta que el paciente se recupere lo suficiente como para ingerir, en ese momento le daremos la misma comida que en el primer supuesto antes de su traslado a la clínica. Habitualmente, el hurón se recupera antes de poder comer por sí mismo en media hora, pero no hay que introducir las soluciones azucaradas dentro de la boca o forzar su ingesta por el riesgo de aspiración. Es importante reseñar que no debemos trasladar a un animal convulsionando a la clínica, ya que ponemos en peligro su vida bajando la glucosa hasta límites peligrosos de forma secundaria al estrés por transporte, primero controlamos las convulsiones y luego se transporta.

En ocasiones, podemos ver en distintas fuentes recomendaciones de añadir azúcar al agua de bebida del animal o a la comida para evitar las hipoglucemias, esto solamente servirá para fomentar el desarrollo de los nódulos de las células β pancreáticas y la aparición de nuevas lesiones neoplásicas.

En caso de encontrarnos ante un paciente convulsionando, administraremos suero glucosalino isotónico subcutáneo (5 % del peso del paciente) para evitar que la glucosa siga disminuyendo, mientras instauramos un acceso intravenoso, normalmente de elección en la vena cefálica, e iniciamos la fluidoterapia con suero glucosado 50 % a razón de 0.25 a 2 ml hasta el control de la sintomatología. Debemos controlarla sin fomentar el desarrollo de los insulinomas al provocar hiperglucemias.

Respecto al tratamiento médico, pre o posquirúrgico, según la experiencia del autor, se suele iniciar con prednisolona 2.5 mg/kg/12 h PO (Estilsona gotas 13.3 mg/dl^® Laboratorios Sonphar, S.L. Barcelona) con reducciones de 0.5 mg/kg en cada dosis, cada 4 días, hasta que se produce un nuevo episodio hipoglucémico, momento en el cual volvemos al paso anterior. De esta forma buscamos la dosis mínima efectiva. El tratamiento corticoideo busca controlar los estados y crisis hipoglucémicas mediante la gluconeogénesis y glucogenólisis hepáticas, más que la euglucemia. Por ello los propietarios deben estar formados en el reconocimiento de los signos clínicos hipoglucémicos. Aunque la dosis del corticoide puede parecer elevada, los hurones son especialmente resistentes a los efectos secundarios de los corticoides, y es raro que presenten polidipsia, polifagia y/o poliuria.

Una vez encontrada la dosis mínima efectiva, es normal que con el tiempo se desarrollen resistencias a los efectos de estos fármacos y haya que subir paulatinamente la dosis. Si se permanece a altas dosis durante largos períodos de tiempo (mayores a 2 mg/kg/12 hPO), es el momento de añadir nuevos fármacos. El fármaco de segunda línea de elección es el diazóxido (Proglicem®cápsulas duras 100 o 25 mg laboratorio MSD Italia S.L.R), que tendremos que importar del extranjero ya que en España no se comercializa en la actualidad. Al ser cápsulas, se debe reformular en suspensión a una concentración conocida. El diazóxido ayuda a controlar la glucemia inhibiendo la síntesis de insulina en el páncreas, promoviendo de nuevo la gluconeogénesis y glucogenólisis, e inhibiendo la recaptación celular de la glucosa. Las dosis varían de 5 hasta 30 mg/kg/12 h PO, procurando no superar los 60 mg/kg/día¹¹. Al contrario de lo que pasa con los corticoides, el diazóxido sí presenta efectos secundarios con frecuencia, evidentemente más graves a medida que se aumentan las dosis: vómitos, anorexia, diarrea, taquicardia, supresión de la médula ósea, pancreatitis, diabetes, formación de cataratas y retención de líquidos.

Se ha postulado el uso de otros fármacos, como el octreótido (Sandostatina® 1000 mg/5 ml sol inyectable y para perfusión^® Novartis Farmacéutica, S.A., Barcelona) a dosis que varían de 1 a 2 mcg/kg/12-8 h. Análogo de la somatostatina que inhibe la producción y liberación de insulina por las células β de los islotes de Langerghans, tanto fisiológicos como tumorales¹², aunque carecemos de experiencia en su uso.

La efectividad del tratamiento médico combinado con el quirúrgico aporta unas ratios de supervivencia tras la cirugía de más de tres años. La supervivencia es mayor cuando se realizan pancreatectomía y nodulectomías combinadas en vez de solamente la extirpación de los nódulos. Los tratamientos médicos bien aplicados se basan a nivel posquirúrgico siendo lo más conservadores posibles en su dosificación, ya que la naturaleza crónica de su uso hace que las resistencias deriven en dosis cada vez mayores.

Las escasas metástasis descritas juegan a favor del gran tiempo de supervivencia en esta patología, a mayores que no hay diferencias entre adenomas y carcinomas. Con frecuencia un mismo paciente puede presentar distintos tipos de tumores en páncreas¹².

La educación de los propietarios para el manejo de las crisis hipoglucémicas de sus mascotas también juega un rol fundamental en el pronóstico y manejo de la endocrinopatía. Independientemente de esto, es de suma importancia informar a los tutores desde el momento de la adquisición del hurón que hay que evitar todo tipo de alimentos y premios azucarados que puedan suponer un estímulo en la hiperplasia y posterior tumorización de las células β pancreáticas, centrando su atención en alimentos con altos niveles de proteína de gran calidad y ácidos grados.

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