Síndrome de vena cava craneal asociado a linfoma multicéntrico

El Síndrome de Vena Cava Craneal (SVCC), denominado Síndrome de Vena Cava Superior en medicina humana, consiste en una alteración del retorno venoso producida por una compresión de la vena cava craneal (que recoge sangre de cabeza, cuello, extremidades anteriores y tórax), dando lugar a edema facial, cervical y/o de extremidades. La compresión puede ser intrínseca a la vena cava o bien tratarse de una compresión extrínseca.

Las compresiones intrínsecas suelen producirse por trombosis, como consecuencia de dispositivos intravasculares, vasculitis o Dirofilariosis. Las causas extrínsecas más comunes son; masas intratorácicas (linfoma mediastínico, timoma), carcinoma de pulmón, Linfoma no Hodgkin o lesiones metastásticas ganglionares de otros tumores.

La sintomatología dependerá de la altura a la que se produzca la compresión, pudiendo dar lugar a edema de cabeza, cuello o extremidades, compromiso de laringe y faringe con aparición de disnea, tos, ronquera o incluso aparición de síncope o confusión mental.

El tratamiento inicial consiste en la estabilización del paciente tomando las medidas adecuadas que requiera el cuadro según su gravedad. Una vez estabilizado, se procederá a realizar las pruebas complementarias pertinentes; analítica completa, radiografías de tórax, Tomografía Axial Computerizada (TAC), Resonancia Magnética (RM). El tratamiento posterior dependerá del resultado de las mismas.

El SVCCe produce por una alteración en el retorno venoso debida a una compresión de la vena cava, dando lugar a edema facial y/o de extremidades anteriores. Puede ser provocado por la presencia de una masa sólida o de una grave linfadenopatía.¹

En el presente artículo se trata el caso de una paciente canina que acude a nuestra consulta con linfadenopatía producida por un linfoma multicéntrico, que deriva en un cuadro de SVCC caracterizado por la aparición de edema facial y cervical.

Caso Clinico

Se presenta en nuestra clínica una perra esterilizada de 8 años de edad, cuyo motivo de consulta era una lesión en la punta del rabo. En la exploración se detectó linfadenopatía bilateral submandibular, retrofaríngea y poplítea así como hipertermia (40ºC). La lesión del rabo consistía en una ulceración con zonas de necrosis. El estado de hidratación, mucosas, temperatura y auscultación cardiaca y pulmonar fueron normales.En la anamnesis los propietarios comentaron que habían notado cierto grado de apatía que atribuyeron a la lesión que motivó la consulta, pero no habían reparado en ningún otro detalle.

Dentro de los posibles diagnósticos diferenciales para el aumento de tamaño de los ganglios linfáticos había que descartar procesos inflamatorios, infecciosos y neoplásicos, por lo que se procedió a la toma de muestras de los mismos para citología.

La vasculitis cutánea en la cola podía tratarse de una vasculitis infecciosa, debida a una larga lista de agentes patógenos (bacterias, virus, hongos, rickettsias) o bien una vasculitis no infecciosa secundaria a otros procesos como alteraciones metabólicas, depósito de inmunocomplejos, reacción a fármacos o neoplasias malignas. El animal en el momento de la visita no estaba tomando ningún medicamento y las analíticas básicas (hemograma y bioquímica). La analítica fue normal y la serología negativa.

El resultado de la citología fue claramente compatible con linfoma. Destacaba en la muestra la presencia de una población monomórfica de células linfoides con un tamaño superior al de tres eritrocitos, es decir, una población linfoblástica. Núcleos redondos con cromatina fina y presencia de nucleolos prominentes. Citoplasma basófilo y escaso. Por las características, incluso podría ya determinarse tan solo con la imagen citológica, un linfoma difuso de células intermedias/grandes con inmunofenotipo estimado B.

Las muestras se remitieron a un laboratorio externo para la confirmación y tipificación de la clonalidad mediante PCR para el ordenamiento de receptor de antígeno (PARR). Se realizaron placas de tórax y ecografía de abdomen para descartar alteraciones sanguíneas, presencia de masas u otras linfadenopatías, así como afección de hígado o bazo, resultando todas las pruebas normales. Los propietarios rehusaron la realización de TAC por motivos de desplazamiento.

A la espera de los resultados, optamos por no iniciar ningún tipo de tratamiento mientras la paciente se encontrara estable debido a que la opción de instaurar terapia con glucocorticoides quedaba descartada ya que no está aconsejado su uso previo a la quimioterapia puesto que se ha demostrado que aunque algunos perros muestran una mejoría sintomática, disminuye la respuesta y el tiempo de remisión una vez comenzado el tratamiento con quimioterapia, por lo que se decide esperar al PARR ya que los propietarios no quieren comenzar la quimioterapia hasta que se confirme con total seguridad nuestro diagnóstico.

Sin embargo, antes de recibir los resultados del PARR, la paciente acudió de urgencia a nuestro centro con un grave angioedema en cuello (Figura1). Presentaba además hipertermia acusada (41ºC), tialismo y disnea.

Se procedió a la aplicación de medidas de urgencia; oxigenoterapia, corticoterapia y fluidos. Se habló con los propietarios y se decidió comenzar con quimioterapia a pesar de no haber recibido aún los resultados del PARR, dada la gran probabilidad de tratarse de un linfoma multicéntrico con presentación de un SVCC como trastorno paraneoplásico asociado.

Se escogió el protocolo COP:

• Ciclofosfamida 50 mg/m2 VO cada 48 horas durante 8 semanas
• Prednisona 50 mg/m2 VO una vez al día durante 1 semana, después bajamos a 25 mg/m2 cada 48 horas durante 7 semanas.
• Vincristina 0,5 mg/m2 EV una vez por semana durante 8 semanas.

Procedimos a la administración de la primera dosis de vincristina y al día siguiente, la ciclofosfamida. A los dos días del comienzo del mismo, se resolvió el angioedema. (Figura 2)

Tan solo con la aplicación de una sesión de quimioterapia, desaparecieron los edemas facial y cervical y disminuyó considerablemente el tamaño de todos los ganglios. El paciente mostró una mejoría evidente en cuanto al apetito y a su actitud general.

Cuando recibimos los resultados de la PARR, estos mostraron una población monoclonal para la reorganización del gen BCR, lo que confirmó la presencia de Linfoma de fenotipo B, así como se esperaba de acuerdo a los hallazgos citológicos.

Durante el tiempo que duró el tratamiento, la paciente no volvió a presentar signos asociados al SVCC. Las pruebas realizadas fueron normales y no desarrolló ningún efecto adverso.

Tras la administración del protocolo en su totalidad, se obtuvo como resultado la remisión completa y se pasó a la administración de un protocolo de mantenimiento LMP:

• CLorambucilo 20 mg/m2 VO cada 15 días
• Metotrexato 2,5 mg/m2 VO 2 veces por semana
• Prednisona 20 mg/m2 VO cada 48 horas

La paciente se mantuvo estable durante dos meses, tras los cuales hubo una recidiva. De nuevo se presentó en consulta con una grave linfadenopatía submandibular y retrofaríngea, hipertermia, ptialismo, dificultad respiratoria y anorexia. Tras las medidas de estabilización decidimos probar con un protocolo de rescate basado en la administración de Lomustina:

• Lomustina 60 mg/m2 VO cada 21 días
• Prednisona 50 mg/m2 VO cada 24 horas 7días y posteriormente 25 mg/m2 cada 48 horas

Los propietarios se negaron a continuar con la administración de cualquier tipo de tratamiento por vía parenteral, por ello escogimos este protocolo de rescate que permitía la administración oral.
No hubo respuesta al tratamiento de rescate y el estado de la paciente empeoró de forma considerable, por lo que los propietarios optaron al fin por la eutanasia del animal.

El angioedema es un edema autolimitante de tejidos subcutáneos o submucosos que afecta principalmente a la cavidad oral y laringe como sucedió en nuestra paciente ². Existen dos tipos de angioedemas, uno hereditario y otro adquirido. El hereditario consiste en un trastorno genético y no es muy frecuente .El adquirido se produce como consecuencia de un estímulo exterior, como en las reacciones alérgicas, pero también ha sido descrito en pacientes con síndromes linfoproliferativos ³ y puede presentarse bajo la forma de SVCC².

El SVC puede ser considerado un síndrome paraneoplásico consistente en una obstrucción en la vena cava que altera el retorno venoso al corazón, también denominado “síndrome precava” ⁴ y que se manifiesta con edema en cara, cuello y también puede afectar a extremidades anteriores.

Las causas más comunes de presentación de este SVC incluyen la presencia de masas sólidas en mediastino craneal, tumores pulmonares y Linfoma No Hodgkin ^4,5,6 . Los síntomas incluyen la presencia de edema, distensión de venas de cara, cuello y tórax, disnea, tos, ronquera. El tratamiento de emergencia se basa en el uso de epinefrina, corticoides y oxigenoterapia. El tratamiento definitivo consiste en la administración de radioterapia, quimioterapia en el caso de una etiología de base neoplásica y en medicina humana angioplastia y colocación de “stents” ^5,7, en el caso de problemas vasculares.

En nuestro caso, el origen del SVC fue la presencia de un Linfoma multicéntrico de células B.
El linfoma es uno de los tumores con más frecuencia encontrados en la práctica veterinaria y dentro del mismo, la forma anatómica más común es el linfoma multicéntrico, que cursa con linfadenopatía no dolorosa y puede acompañarse de hepato/esplenomegalia.

La mayor parte de los linfomas pueden diagnosticarse por citología si tenemos muestras de buena calidad, incluso pueden ayudar a estimar el inmunofenotipo basándose en el tamaño celular y nuclear, en el número de nucleolos, en el patrón de cromatina del núcleo y la cantidad de citoplasma. Sin embargo, sigue siendo conveniente realizar otras pruebas (citometría de flujo, inmunocitoquímica o PARR) para confirmar el diagnóstico.

En nuestro caso, aunque la imagen citológica era casi suficiente para emitir el diagnóstico, los propietarios preferían confirmarlo con otros métodos antes de iniciar un tratamiento. Optamos por la PARR que era lo que teníamos disponible en nuestro laboratorio de referencia.

Anteriormente, en la clínica diaria, el inmunofenotipo, no influía en la terapia elegida, pero ahora que está más desarrollada la técnica de clasificación, sí se considera importante a la hora de emitir un pronóstico y toma una decisión terapeútica.

El esquema de estratificación de la World Health Organization (WHO), tiene en cuenta el grado de afectación de los ganglios linfáticos periféricos, hígado, bazo, médula ósea y órganos no linfoides (ojo, pulmón, SNC, etc). El actual sistema de clasificación se conoce como clasificación de Lugano y se basa en el antiguo sistema Ann Arbor. Los estadios se nombran del I al IV en números romanos y se añade E cuando se afecta a un órgano extralinfático.

• Estadio I; afectación de una sola región de ganglios linfáticos, un órgano linfático o de un solo órgano o sitio extralinfático
• Estadio II; Afectación de dos o más regiones de ganglios linfáticos en el mismo lado del diafragma o afectación localizada de un solo órgano o sitio asociado extralinfático y sus ganglios linfáticos regionales con otras regiones de ganglios linfáticos en el mismo lado del diafragma o sin ellas
• Estadio III; Afectación de ganglios linfáticos en ambos lados del diafragma que también puede ir acompañada de la afectación localizada de un órgano o sitio extralinfático , de la complicación del bazo, o de ambos
• Estadio IV; Afectación diseminada a por lo menos un órgano fuera del sistema linfática tal como; médula ósea, hígado o pulmón.
• Subestadio “a”; sin presencia de signos clínicos
• Subestadio “b”; con presencia de signos clínicos

En nuestro caso, debido a la linfadenopatía generalizada a ambos lados del diafragma con presencia de síntomas clínicos, se clasificó según la WHO en: Linfoma III-b.

Atendiendo a los criterios de clasificación para determinar el pronóstico y la esperanza de vida de la WHO, en nuestra paciente, estando en el EstadioIII y en el fenotipo B del tumor, el pronóstico sería más favorable que en otros casos y la esperanza de vida aproximada estaría en torno a los 12 meses. No obstante, si atendemos al subestadio “b”, así como a la afección de cuatro zonas ganglionares diferentes, el pronóstico sería más desfavorable y la esperanza de vida se reduciría a una media de 2-6 meses.

Si tenemos en cuenta también, que la hipercalcemia es considerada como un signo de mal pronóstico, sería sensato pensar que en nuestro caso, la presencia del SVCC como síndrome paraneoplásico también lo era. Además de dar lugar a la presencia de síntomas, algunos de ellos con presentación de urgencia, pasaba a estadiar el linfoma en un subestadio “b”. De forma que se dio a los dueños una esperanza de vida, con el tratamiento quimioterápico, de aproximadamente 2-6 meses.

A pesar del pronóstico reservado y la poca esperanza de vida, los propietarios decidieron continuar con el protocolo de rescate iniciado ya que vieron buenos resultados, lo que les animó a seguir intentándolo. El severo aumento de tamaño de los ganglios subamndibulares y retrofaríngeos ocasionó la alteración en el retorno venoso y fue la causa de la aparición del angioedema adquirido.La quimioterapia logra un excelente alivio sintomático del angioedema 6,8 como se demostró en la paciente cuyo edema desapareció tras dos días del inicio de la administración de la misma.

En nuestro caso, hubiera sido también conveniente, la realización de un TAC para valorar el mediastino craneal con mayor eficacia, pero por motivos personales los propietarios rehusaron a realizar la misma, ya que en aquel momento no se disponía en la localidad de dicho servicio y no podían desplazarse a otra ciudad. La presencia de una masa mediastínica no detectada en las radiografías, podría explicar también el desenlace de este caso, y haber influido también en la recidiva sin respuesta al tratamiento de rescate, ya que la presencia de masas mediastínicas, también afecta al pronóstico si son documentadas mediante pruebas de imagen avanzadas ⁶.

En cualquier caso, desde su paso por consulta, hasta la eutanasia de nuestra paciente, pasaron un total de 18 semanas aproximadamente (cuatro meses y medio), de forma que se puede considerar ajustado a la esperanza de vida que se le dio en su momento que fue de 2 a 6 meses.

1. Michelle M. Turek, Corey Saba, Melissa C. Paoloni, and David J. Argyle: Canine Lymphoma and Leukemia. En: Decision Making in Small Animal Oncology, 2008; 171-196, Iowa, Wiley-Blackwell
2. Depetri F, Tedeschi A, Cougno M: Angioedema and emergency medicine: From pathophysiology to diagnosis and treatment. Eur J Intern Med 2018; 18: 30365-30370.
3. Cardona R, Tamayo L, Escobar FM: Angioedema: enfoque diasnóstico y terpeútico. Revista Asociación Colombiana de Dermatología & Cirugía Dermatológica 2007; 15(3): 187-202.
4. Morris J, Dobson J: Miscellaneous tumours. En: Small Animal Oncology, 2001; 263-264, London, Blackwell Sience.
5. Zimmerman S, Davis M: Rapid Fire: Superior Vena Cava Syndrome. Emerg Med Clin North Am 2018; 36(3): 577-584.
6. Zandvliet M: Canine lymphoma: a review. Veterinary Quarterly 2016; 36(2): 76-104.
7. Higgdon ML, Atkinson CJ, Lawrence KV: Oncologic Emergenies: Recognition and Initial Management. Am Fam Physician 2018; 97(11): 741-748.
8. Yellin A, Mandel M, Rechavi G, Neuman Y, Ramot B, Lieberman I: Superior vena cava syndrome associated with lymphoma. Am J Dis Child 1992; 146(9): 1060-1063.