Actualización terapéutica en estado epiléptico convulsivo (EEC)

Una convulsión es la manifestación clínica de descargas neuronales eléctricas, rápidas y excesivas que se originan en la corteza cerebral. Los ataques aislados, poco frecuentes y de corta duración pueden no requerir tratamiento de urgencia, pero el estado epiléptico convulsivo (EEC), y las convulsiones seriadas o en clusters, se consideran urgencias y deben ser controladas inmediatamente.

El EEC es una urgencia neurológica potencialmente mortal, caracterizada por una actividad convulsiva prolongada. Se define como un ataque o una secuencia de ataques epilépticos recurrentes, que persisten durante al menos 5 minutos, en los cuales el paciente no recupera la conciencia normal. Las crisis epileptiformes en clusters hacen referencia a la aparición de múltiples crisis, a lo largo de 24hs.

El EEC y las convulsiones en clusters graves, si no son atendidas a tiempo, pueden producir la muerte del paciente. Las evidencias sugieren que la atención rápida y agresiva conlleva a menor dosis de fármacos, menor dosis posteriores de mantenimiento y la posibilidad de secuelas neurológicas mínimas o inexistentes.

El estado epiléptico convulsivo refractario (EECR) se refiere a aquel EEC que no responde en forma eficiente a benzodiacepinas y fenobarbital, teniendo que usar otro tipo de fármacos para su resolución. Su pronóstico menos alentador.

La tasa de mortalidad en caninos con EEC, varía entre el 14 y el 38 %. Se debe tener en cuenta que en estos valores, se contempla la eutanasia.

Durante el EEC y el EECR se desarrollan profundas anormalidades metabólicas y hemodinámicas que aumentan significativamente la morbimortalidad, a pesar de una terapia adecuada. El manejo de un EEC requiere una actuación rápida, dinámica y completa.

Fisiopatología en SNC

Las crisis convulsivas se producen por un desequilibrio entre los mecanismos excitatorios e inhibitorios del SNC. Tanto el reclutamiento inadecuado de neuronas inhibitorias, como el exceso de excitación neuronal, desempeñan un papel fundamental en el inicio y la propagación de la actividad eléctrica que ocurre durante el EEC.
El ácido gamma aminobutírico (GABA) es el neurotransmisor inhibitorio más importante del SNC, es liberado por neuronas gabaérgicas y se une a diversos receptores. Los receptores gabaérgicos inhibitorios serían los responsables del cese normal de una convulsión, pero la activación del N-metil-D aspartato (NMDA) a través de neurotransmisores excitatorios como el glutamato, son los responsables de la propagación de la crisis. La activación de los receptores NMDA desencadena la entrada de calcio en la célula, lo que podría justificar el daño neuronal en los pacientes con EEC.

A nivel de las membranas neuronales y como consecuencia de la excitación durante el estado epiléptico, se produce la interiorización de los receptores inhibidores GABA A, la externalización y aumento de la expresión de receptores excitadores AMPA y NMDA. Todo ello produce hiperexcitabilidad al aumentar la sensibilidad de las neuronas a la excitación. Este fenómeno puede explicar la falta de respuesta a anticonvulsivos, cuyo modo de acción se basa en potenciar la inhibición, ya que, según avanza el estado convulsivo, no habrá suficientes receptores inhibitorios donde ejercer una acción eficiente.

Se debe resaltar, además, que el exceso no solo de glutamato, sino de otros neurotransmisores, como el aspartato, acetilcolina o antagonistas del ácido gamma-aminobutírico, también pueden ser desencadenantes del evento de ECC. Las consecuencias del EEC dependen de su extensión en el tiempo; cuanto más se prolongue mayor será el daño en el SNC. En los primeros 30 minutos, la excesiva demanda de oxígeno y glucosa por parte del cerebro, se ven compensadas gracias a un mayor flujo sanguíneo. Durante esta fase, aumentan la frecuencia cardíaca, el gasto cardíaco y la presión sanguínea, aumentando las catecolaminas circulantes con efectos simpaticomiméticos que originan salivación, vómito, y pirexia exagerada por la actividad muscular.

La excesiva actividad neuronal y muscular, la hipoxia tisular y la depresión respiratoria, generan acidosis láctica. Posterior a este estado hipermetabólico, se desencadena una situación de hipotensión con deterioro metabólico (hipoglucemia, aumento presión intracraneal –PIC-, hipoxia, hipertermia, arritmias e isquemia cerebral)
Cuando se desencadena una convulsión, varios mecanismos pueden producir muerte neuronal. Algunos factores producen citotoxicidad directa, que incluye hipoxia, isquemia y excitoxicidad. La excitoxicidad está causada por una actividad excesiva de los receptores de glutamato, lo que lleva a una actuación desmedida y prolongada del calcio intracelular, que altera la actividad metabólica normal de la célula.

Se reporta en humanos y animales la presencia de edema citotóxico, y edema vasogénico en pacientes con EEC. Asimismo, el EEC puede ocasionar aumento de la presión intracraneana (PIC) por hipertensión y pérdida del mecanismo de autorregulación cerebral; este fenómeno genera muerte neuronal e incluso control inadecuado a futuras crisis convulsivas; es por esto que un EEC requiere tratamiento inmediato.

La eficiencia de los medicamentos anticonvulsivos se ve comprometida cuando el proceso convulsivo es repetitivo. En el EEC; una de las razones es que durante el EEC se induce una sobreexpresión de la glicoproteína P, a nivel de la vasculatura del sistema nervioso central, lo que lleva al aumento de la resistencia de la barrera hematoencefálica, impidiendo el acceso de los fármacos anticonvulsivantes al SNC.

Fisiopatología cardiovascular y hemodinámica

Inicialmente durante el EEC se observa incremento del gasto cardíaco (por descarga adrenérgica) y, por ende, de la presión sanguínea y del flujo sanguíneo cerebral. Posteriormente, puede haber hipotensión, arritmias y disminución del flujo sanguíneo cerebral. Es un momento crucial donde la demanda metabólica del cerebro se encuentra aumentada. Esta hipotensión se debe al agotamiento de reservas adrenérgicas, acidosis láctica extrema con disminución del PH sanguíneo. En primera instancia, la acidosis láctica se produce por las contracciones musculares, posteriormente, se suma el lactato generado por la hipovolemia e hipoperfusión de los tejidos.

La posibilidad de que el paciente padezca un edema agudo de pulmón, es una situación de extrema gravedad en el contexto del EEC. Las contracciones musculares tónico clónicas generan calor, el paciente realiza jadeo con pérdida de vapor de agua. De esta manera se produce una deshidratación hiperosmolar hipernatrémica, con aumento de la hiperviscocidad, de la agregación plaquetaria y coagulopatía por consumo, llegando a casos extremos de coagulación intravascular diseminada.

Inicialmente durante el EEC se observa incremento del gasto cardíaco (por descarga adrenérgica) y, por ende, de la presión sanguínea y del flujo sanguíneo cerebral. Posteriormente, puede haber hipotensión, arritmias y disminución del flujo sanguíneo cerebral. Es un momento crucial donde la demanda metabólica del cerebro se encuentra aumentada. Esta hipotensión se debe al agotamiento de reservas adrenérgicas, acidosis láctica extrema con disminución del PH sanguíneo. En primera instancia, la acidosis láctica se produce por las contracciones musculares, posteriormente, se suma el lactato generado por la hipovolemia e hipoperfusión de los tejidos. La posibilidad de que el paciente padezca un edema agudo de pulmón, es una situación de extrema gravedad en el contexto del EEC. Las contracciones musculares tónico clónicas generan calor, el paciente realiza jadeo con pérdida de vapor de agua. De esta manera se produce una deshidratación hiperosmolar hipernatrémica, con aumento de la hiperviscocidad, de la agregación plaquetaria y coagulopatía por consumo, llegando a casos extremos de coagulación intravascular diseminada. Inicialmente durante el EEC se observa incremento del gasto cardíaco (por descarga adrenérgica) y, por ende, de la presión sanguínea y del flujo sanguíneo cerebral.

Posteriormente, puede haber hipotensión, arritmias y disminución del flujo sanguíneo cerebral. Es un momento crucial donde la demanda metabólica del cerebro se encuentra aumentada. Esta hipotensión se debe al agotamiento de reservas adrenérgicas, acidosis láctica extrema con disminución del PH sanguíneo. En primera instancia, la acidosis láctica se produce por las contracciones musculares, posteriormente, se suma el lactato generado por la hipovolemia e hipoperfusión de los tejidos. La posibilidad de que el paciente padezca un edema agudo de pulmón, es una situación de extrema gravedad en el contexto del EEC. Las contracciones musculares tónico clónicas generan calor, el paciente realiza jadeo con pérdida de vapor de agua. De esta manera se produce una deshidratación hiperosmolar hipernatrémica, con aumento de la hiperviscocidad, de la agregación plaquetaria y coagulopatía por consumo, llegando a casos extremos de coagulación intravascular diseminada.

Fisiopatología respiratoria

La respiración en parte es controlada por cerebro, diencéfalo y los centros respiratorios del tronco encefálico. Cuando existe EEC se pueden alterar los patrones respiratorios normales por inhibición de los centros respiratorios del tronco encefálico.

En el momento de la crisis convulsiva la mecánica ventilatoria es ineficiente, la taquipnea atenta directamente a la ventilación efectiva, el paciente solo mueve el espacio muerto. Se produce una hipercapnia y una hipoxemia severa, con la consiguiente acidosis respiratoria. Muchos pacientes deben ser intubados y ventilados manual o mecánicamente.

Fisiopatología renal

Las contracciones musculares involuntarias que se producen en EEC producen rabdomiolisis. Este proceso se caracteriza por la acumulación excesiva de calcio que colabora con la producción de oxirradicales libres, los cuales destruyen las miofibrillas, liberando moléculas y compuestos que forman parte del líquido intracelular (LIC). Este pasaje de contenido del LIC al líquido extracelular (LEC) libera potasio, mioglobina, creatinin fosfokinasa, lactato deshidrogenasa, aspartato aminotransferasa, adolasa y troponina T. La mioglobina se concentra en altas proporciones, se combina con la proteína de Tamm Horsfall generando cilindros que obstruyen lo túbulos renales, bloqueando el flujo.

El mecanismo de daño renal se ve influenciado también por la depleción de volumen ocasionada por la pérdida de agua libre en el jadeo, llegando en casos extremos, a un shock hipovolémico profundo. La hipercalcemia (nefrotoxicidad) que aparece en pacientes con EEC contribuye a que la lesión renal aguda sea más intensa.

En el contexto de EEC severo, la lesión renal aguda (LRA) tiene dos vías, la nefrotóxica y la isquémica, por lo que, que el monitoreo de la funcionalidad renal (débito urinario, sedimento, creatinina y urea) deben implementarse en forma rutinaria.

Los pacientes con EEC presentan contracciones musculares tónico clónicas, en general de intensidad violenta, con pérdida de control de esfínteres, salivación excesiva y broncorrea, obstruyendo la vía aérea. La depresión ventilatoria como la taquipnea pueden estar presentes, dependiendo del compromiso neurológico y ventilatorio. Muchos pacientes exhiben una taquipnea superficial que refleja una hipercapnia extrema, producto de una ventilación deficiente, por movimiento del espacio muerto ventilatorio.

Se pueden observar lesiones (escoriaciones) en diferentes partes del cuerpo, producto de la actividad muscular espontánea y escoriaciones, debido a las convulsiones no controladas. La hipertermia llega a situaciones extremas de temperatura corporal superiores a los 40°C. La presencia permanente de opistótonos, indica aumento de la presión intracraneana (PIC). Se puede detectar presencia de arritmias cardíacas severas, producto de la hipoxia, hipertermia e hiperpotasemia.

Muchos pacientes se admiten con grados severos de hipovolemia, debido a la deshidratación hiperosmolar reinante (pierden agua libre por el jadeo e hipertermia). Pueden tener también vómitos, lo que puede llegar a indicar un aumento de la PIC por edema de tipo citotóxico. Los pacientes con EEC ingresan con un estado de conciencia muy alterado (Glasgow score o APPLE). La presencia de oligoanuria por lesión renal aguda de origen isquémico (hipovolemia) o nefrotóxica (producto de la rabdomiolisis), ensombrece aún más el cuadro clínico.

Aún no existe un consenso acabado en la terapia del EEC y EECR, pero se siguen ciertas pautas similares a las realizadas en medicina humana.
Los objetivos del tratamiento para el EEC son:

• Parar las convulsiones.
• Proteger al cerebro de daños mayores.
• Permitir la recuperación completa del episodio de EEC.
• Evitar disfunciones y daños sistémicos producidos por el EEC.

Cuanto más tiempo se tarda en suprimir el EEC el pronóstico suele ser menos alentador. Con la aparición de disfunciones orgánicas sistémicas, la negatividad del cuadro aumenta. El manejo del EEC y EECR es más efectivo cuando se sigue un protocolo preestablecido, aunque existen variaciones en los protocolos de tratamiento, tanto en medicina humana como veterinaria dependiendo de la etiología de EEC. La posibilidad de éxito se basa en:

• Establecer un soporte fisiológico integral.
• Proporcionar un tratamiento con fármacos antiepilépticos efectivos y de acción inmediata.
• Instaurar una terapia farmacológica que mantenga una actividad antiepiléptica prolongada.

La terapia antiepiléptica específica se relaciona con la capacidad del fármaco para entrar rápidamente en el cerebro, causar un cese efectivo e inmediato de las convulsiones, no poseer efectos adversos neurológicos ni sistémicos, y ser retenido por el cerebro para prevenir convulsiones ulteriores. Desgraciadamente, ningún fármaco reúne todos estos criterios. En consecuencia, se usa una combinación de fármacos para controlar las convulsiones inmediatas y prevenir la aparición de recurrencias.

Fármacos usados en EEC

Benzodiacepinas:

Las benzodiacepinas son fármacos de primera línea en la terapia del EEC en medicina humana y veterinaria. Los fármacos comunes de esta clase incluyen, diazepam, lorazepam y midazolam. Su efecto anticonvulsivo tiene origen en la mejora de transmisión pre y postsináptica del ácido aminobutírico (GABA). El agonismo de GABA conduce a un influjo neuronal de cloruro, que inhibe la transmisión de impulsos nerviosos, aumentando la distancia entre el umbral de despolarización y el potencial de membrana en reposo. En dosis más altas, las benzodiazepinas también limitan las reacciones neuronales repetitivas sostenidas, con una acción similar a la fenitoína y la carbamazepina. Las limitaciones de la terapia con benzodiazepinas incluyen depresión del SNC y taquifilaxia, producto del uso prolongado.

Diazepam: el diazepam es lipofílico y, por lo tanto, cruza rápidamente la barrera hematoencefálica (BHE), sin embargo, tiene un gran volumen de distribución y se redistribuye rápidamente en grasa y músculo, lo que da como resultado, una rápida disminución de las concentraciones del SNC. Esto puede ser asociado con la recurrencia de la actividad convulsiva.

En los seres humanos, el diazepam tiene una vida media de distribución <1 hora. Las dosis oscilan entre 0,5 mg/Kg IV, 1 a 2mg/Kg/ IR y 0,5 mg/Kg IN y se pueden administrar hasta tres bolos de diazepam con 5 minutos de intervalo. Si 5 minutos después del tercer bolo se sigue sin respuesta, se debe pasar a la administración de fenobarbital. Si a los 5 minutos del primer bolo la actividad convulsiva cede, se debe proceder a realizar una infusión a ritmo constante de diazepam a 0,1 a 0,5 mg /Kg/h en solución de dextrosa al 5 %. Una vez que transcurren 4 horas sin actividad convulsiva, se retira un 25 % de la dosis cada 4 a 6 hs.

En la especie felina, el diazepam tiene efecto acumulativo, por lo que existe el riesgo de inducir necrosis hepática. El diazepam tiene como excipiente propilenglicol, en pacientes en plena crisis convulsiva, su administración rápida puede ocasionar hipotensión. La extravasación puede ocasionar flebitis.

Lorazepam: es menos soluble en lípidos que el diazepam y se une más firmemente a los receptores GABA, lo que lleva a una mayor duración de acción, sin embargo, el inicio de la acción se retrasa ligeramente en comparación con el diazepam. El lorazepam tiene efectos adversos similares al diazepam, y tiene como excipiente al propilenglicol. La dosis del lorazepam es de 0,2 mg/kg IV, pero existen reportes de su uso vía intranasal también a 0,2 mg/kg.

Midazolam: El midazolam deprime la ventilación en menor medida que el diazepam y el lorazepam. Es soluble en agua y se vuelve más lipofílico en pH fisiológico, lo que permite una rápida difusión en el SNC. Se puede administrar por vía intramuscular, bucal o nasal (0.1 a 0.3 mg/ Kg). Tiene una vida media corta (aproximadamente 1 hora en los caninos), por lo que se requiere usar dosis frecuentes o infusión a ritmo constante para lograr eficacia.

Barbitúricos

Los barbitúricos se unen a sitios en canales iónicos regulados por GABA. El sitio de unión de barbitúricos es distinto del sitio de unión GABA de las benzodiazepinas. Los barbitúricos también bloquean el -amino-2,3-dihidro-5-metil-3-oxo-4- receptor de ácido isoxazolpropanoico (AMPA), que es una subunidad del receptor metabotrópico de glutamato. Pueden tener efectos neuroprotectores.

Fenobarbital: el fenobarbital es un fármaco seguro, que puede administrarse por vía oral, IV o IM. El mecanismo de acción no es del todo comprendido, pero se supone que inhibe la liberación de acetilcolina, norepinefrina y glutamato. También produce efecto sobre el GABA, causando acciones GABA-miméticas. En dosis elevadas, inhiben la recaptación de calcio en las terminales nerviosas. Inducen a las enzimas hepáticas y su efecto hipotensor es dosis dependiente. Su distribución en el SNC se produce entre los 15 y 30 minutos, la vía de elección en un paciente con EEC es la IV.

La dosis recomendada inicialmente, es de 2 a 4 mg/Kg y puede repetirse cada 20 a 30 minutos hasta conseguir el efecto deseado, no se debe sobrepasar la dosis total en 24 hs de 18 a 24 mg/kg. Se puede realizar una infusión a ritmo constante a 2 a 6 mg/h/perro y 4 mg/h/gato. El 60 al 80 % del fenobarbital es metabolizado por el hígado, el resto lo metaboliza el riñón. La vida media del fenobarbital es de 96 hs con un rango entre 46 y 136 hs. En medicina veterinaria, el fenobarbital permanece popular como anticonvulsivo de mantenimiento.

Debido a la disminución de la lipofilicidad, el fenobarbital puede tardar entre 20 y 30 minutos en distribuirse al SNC; esto debe tenerse en cuenta en pacientes con convulsiones activas. Para lograr una rápida concentración sérica terapéutica en pacientes con EEC, se puede administrar una dosis de carga de fenobarbital. El uso parenteral de fenobarbital se asocia con hipotensión significativa y depresión cardiorrespiratoria, especialmente en pacientes que han recibido benzodiazepinas. Otros efectos adversos que se pueden observar con su uso crónico oral, incluye: sedación, ataxia, polidipsia, poliuria, hepatotoxicidad, neutropenia, discinesia, trombocitopenia, disminución de los niveles de tiroxina y tiroxina libre, y dermatitis necrolítica superficial.

Pentobarbital: el pentobarbital fue el principal agente utilizado para la anestesia general en los pequeños animales, pero ha sido suplantado por los anestésicos inhalatorios. Aún es usado con frecuencia, como anestésico en situaciones de laboratorio, para roedores y en ocasiones, como sedante, en perros y gatos. El pentobarbital aplicado en bolo a dosis de 2 a 15 mg /kg IV o en infusión a ritmo constante 1 a 5 mg/kg/h, aborta la manifestación física de la convulsión, pero no la actividad convulsiva cerebral. Debe usarse con sumo cuidado por riesgo de depresión respiratoria.

Tiopental sódico: se asocia con una cardiotoxicidad mayor que el fenobarbital, por lo que los pacientes a los que se les administra, deben estar en asistencia ventilatoria mecánica (AVM). Dentro de los efectos nocivos del tiopental se encuentran: depresión miocárdica, disminución del retorno venoso y de la perfusión miocárdica. Se administra en bolo de 3 mg /Kg para luego seguir a ritmo constante de 1 a 6 mg/kg/h, luego la infusión debe ser retirada a 1mg/Kg/h cada 6 hs.

Fármacos usados en EECR

Fenitoína / Fosfofenintoína

La fenitoína se usa comúnmente en medicina humana, como un agente de administración parenteral en el EECR. Ejerce su efecto anticonvulsivo por bloqueo de los canales de sodio dependientes de voltaje y del calcio que fluye a través de las membranas neuronales. En perros, la fenitoína tiene poca biodisponibilidad oral y corta vida media, no siendo un fármaco ideal.

Los efectos adversos de la fenitoína parenteral incluye arritmias cardíacas e hipotensión, probablemente relacionadas con el propilenglicol que se usa como excipiente. También se ha observado dolor en el lugar de la inyección y flebitis, la extravasación puede ocasionar necrosis tisular.

En pacientes humanos se combina la fenintoína con el fenobarbital, pero en perros, para lograr niveles terapéuticos, es necesario altas concentraciones del fármaco. Esto puede desencadenar la liberación de metabolitos como el epóxido con capacidad colestática, sin embargo, un estudio ha descripto que el uso de fosfofenintoína a 15 mg /Kg EV parece ser prometedor en el control del EEC en perros.
La fosfofeninitoína parece más efectiva en perros a una dosis de 15 mg/kg EV, pero su costo es elevado. La fosfofenintoina se metaboliza a fenintoína en casi un 80 %.

Levetiracetam

El levetiracetam es un fármaco anticonvulsivo novedoso. Estructuralmente, es el enantiómero S de -etil-2-oxo-1-pirrolidina acetamida, y es similar al piracetam. El levetiracetam fue aprobado en Estados Unidos por la FDA en 1998 para el tratamiento de las convulsiones en adultos. En el 2006 se formula para uso inyectable, con tasas de respuestas variables. El levetiracetam se une a la proteína 2A de la vesícula sináptica, esta proteína disminuye la liberación de vesículas y mejora la neurotransmisión., sin embargo, el efecto anticonvulsivo primario del levetiracetam proviene de una disminución presináptica en la transmisión excitadora, mediada por glutamato. Tiene un efecto neuroprotector, reduciendo el daño cerebral ocasionado por las convulsiones.

Se usa en bolos de 20 a 60 mg/kg/IV durante 2 minutos, con intervalo cada 8 o 12 hs. No posee efectos sedantes y permite administrar por vía oral otras medicaciones antiepilépticas. En ese margen de dosis, no se han encontrado efectos adversos en caninos. Se postula el uso de levetiracetam y benzodiacepinas como protocolo de primera línea para EEC. Está especialmente indicado en animales con fallo hepático, encefalopatía hepática o toxicidad por el fenobarbital, ya que no se metaboliza en el hígado. Se excreta a nivel renal y produce leve sedación. Un estudio retrospectivo realizado en 2011 encontró un riesgo significativamente menor de convulsiones posoperatorias y muerte, cuando los perros reciben levetiracetam durante un mínimo de 24 horas, antes de la cirugía de atenuación, en pacientes con shunt portosistémico.

En un estudio realizado en perros epilépticos resistentes a la terapia con fenobarbital y bromuro K, en 2008, la adición de levetiracetam disminuyó al 77% las convulsiones (8 de 14 pacientes). En otro estudio, el levetiracetam abolió las convulsiones en el 54 % de los pacientes, que eran tratados con fenobarbital y bromuro de K. El uso concomitante de fenobarbital y levetiracetam aumenta el aclaramiento de este último, en caso de usar en forma crónica esta combinación, debería medirse los niveles de levetiracetam en sangre.

En un trabajo publicado en 2018, se evidenció que el uso de levetiracetam controla en forma aceptable las convusiones en pacientes con neoplasias intracraneanas (8 perros). En forma reciente (2019) se realizó un estudio en 56 perros de los cuales 21 recibieron levetiracetam vía intrarrectal, a una dosis de 40 mg/kg (asociado a una terapia standard de fenobarbital y diazepam) resultando en un 94 % de efectividad.

Propofol / Fosfopropofol

El propofol (2,6-diisopropilfenol) es un alquilfenol que se utiliza comúnmente como inductor anestésico inyectable. Tiene una vida media de eliminación muy corta y permite un control rápido de la profundidad anestésica y también en la recuperación. Es un agonista GABA, pero actúa en diferentes sitios que las benzodiacepinas y el fenobarbital. Inhibe en forma reversible los receptores NMDA y modula los canales lentos de calcio.

Se administra entre 2 a 8 mg /Kg lento en bolo, aplicando un 25 % de la dosis total cada 30 a 40 segundos, hasta lograr efecto. Este es bastante corto, por lo que debe ser seguido a infusión a ritmo constante 0,1 a 0,6 mg/Kg/min. Esta modalidad puede ser efectuada entre 6 a 8 hs y después retirarlo en un 25 % cada 1 a 2 hs. Esta forma de administración, no es aconsejable en la especie felina por producir anemia a cuerpos de Heinz. La infusión a ritmo constante, debe ser monitoreada en extremo y de ser posible con AVM. Esta modalidad de uso del propofol, si bien da buenos resultados, tiene un costo operativo elevado.

El síndrome de infusión por propofol se ha descripto en personas, pero no se ha observado en pacientes veterinarios. Este síndrome se manifiesta clínicamente con acidosis, rabdomiólisis, hiperpotasemia y disfunción cardíaca, y se asocia con alta morbi/mortalidad. En personas y perros, existen numerosos informes de fenómenos similares a convulsiones, asociados con la administración de propofol; se cree que estos fenómenos son causados por antagonismo de la glicina en la médula espinal, y han sido observados en la inducción anestésica y en la emergencia, intentando abolir las convulsiones. Incluso se ha detectado actividad convulsiva cerebral por medio de electroencefalograma (EEG), en pacientes que presentan esta reacción adversa.

Los efectos adversos del propofol incluyen dolor en el lugar de la inyección, compromiso cardiovascular, depresión respiratoria, con apnea y pérdida del reflejo nauseoso, que puede predisponer a neumonía por aspiración.

El fospropofol es un profármaco soluble en agua, que es hidrolizado por fosfatasas alcalinas para producir propofol, formaldehído y fosfato. Fospropofol no causa dolor en el lugar de la inyección. La conversión necesaria de fospropofol en propofol, provoca un inicio retardado y una duración más prolongada de la sedación. Las ventajas potenciales del fospropofol incluyen una dosificación más baja para lograr cambios de EEG representativos de la anestesia general, en comparación con la emulsión de propofol y, posiblemente, una duración de acción más prolongada. La experiencia de este fármaco en medicina veterinaria aún es exigua.

Ketamina

Si bien la ketamina tiene actividad proconvulsivante y estaría contraindicada en pacientes que padecen convulsiones, existen reportes de su uso, cuando la terapia con drogas potenciales GABAérgicas no tienen resultado. Los receptores NMDA activados, inducen la entrada de calcio a la célula con destrucción de la misma. La ketamina es una antagonista de la NMDA, en ciertas dosis posee actividad anticonvulsivante y neuroprotectiva. Puede usarse a dosis de 5 mg/ Kg en bolo y luego a infusión a ritmo constante a de 0,1 a 0,5mg/Kg/h. Solo se ha demostrado que la actividad exacerbada de los receptores NMDA se encuentran en fase muy avanzadas del EECR. Si bien algunos estudios son controversiales (cuadros degenerativos en SNC en humanos), su uso está indicado en situaciones de refractariedad.

Zonisamida

La zonisamida es un derivado de sulfonamida que es bioquímicamente similar a la serotonina. Se cree que la zonisamida restringe la actividad convulsiva, a través de la inhibición de sodio dependiente de voltaje neuronal y de los canales de calcio tipo- T e inhibición débil de la anhidrasa carbónica. La zonisamida también puede modular GABA, dopamina, serotonina y acetilcolina.

Su uso queda circunscripto como adyuvante, con fármacos de primera línea, como el fenobarbital. Un estudio del 2004, expone una reducción de las convulsiones en el 58 % de los pacientes a los que se administró zonisamida, y que no respondían a la terapia standard (fenobarbital y Bromuro de K). Su biodisponibilidad mejora, cuando tiene como excipiente al polietilenglicol, llegando a un pico en sangre a las 7 hs, lo que hace a este fármaco no eficiente en el control del EEC. La dosis se estima en 30 mg/kg. Como efectos adversos se observaron: ataxia dependiente de la dosis, letargo, vómitos y queratoconjuntivitis seca. También se han publicado informes de casos con necrosis hepática, hepatopatía y acidosis tubular renal, así como reportes anecdóticos de anemia hemolítica autoinmune y trombocitopenia.

Etomidato

El etomidato es un agente anestésico imidazol carboxilado que se ha utilizado para tratar la EEC en personas. Etomidato es un agonista de GABA-A que mejora la unión postsináptica de los agonistas del receptor GABA-A. Esto conduce a un flujo de cloruro e hiperpolarización que disminuye la excitabilidad neuronal. El etomidato también disminuye la tasa metabólica cerebral y el consumo de oxígeno, y reduce la PIC mientras que mantiene la presión arterial normal. Se ha sugerido el efecto sobre el metabolismo cerebral, mejorando la tolerancia del cerebro a la isquemia.

El etomidato causa menos depresión respiratoria que el propofol o los barbitúricos y pocos efectos cardiovasculares, incluso en pacientes con enfermedad cardiovascular, pero inhibe la síntesis de cortisol por supresión de la respuesta adrenocortical a la ACTH. Este efecto ha sido asociado con un aumento de la mortalidad en humanos. Los reportes para la terapia con etomidato en medicina veterinaria, son escasos.

Agentes anestésicos inhalados

Los agentes anestésicos inhalados mejoran la inhibición de las corrientes mediadas por el receptor GABA-A y disminuyen la excitabilidad de la membrana neuronal talámica, también aumentan el flujo sanguíneo cerebral y la PIC, al tiempo que disminuyen el consumo de oxígeno cerebral. El isoflurano y el desflurano producen una depresión dosis dependiente de las descargas epileptiformes espontáneas. Su uso se reserva para el EECR, la posibilidad de hipotensión por efecto maldistributivo (vasodilatación), puede requerir el uso de apoyo vasomotor. El costo operativo también es un factor a tener en cuenta.

Bromuro de K

Cuando se controla la crisis convulsiva, el uso de bromuro de K en la EECR a dosis de 100 mg /Kg en 6 dosis administradas cada 4 hs vía rectal, es una opción válida y económica. En 24 hs alcanza niveles plasmáticos eficientes.

Alternativas terapéuticas en EEC

Estimulación vagal

La estimulación del nervio vago utilizando métodos manuales o generadores eléctricos programables implantados, pueden ayudar en el tratamiento de las convulsiones en perros. Las maniobras de estimulación vagal, como la compresión ocular y el masaje carotídeo, son intervenciones potencialmente útiles que pueden ser fácilmente utilizadas, en el momento de la crisis convulsiva, mientras se obtiene una vía permeable endovenosa. Se carece de datos objetivos acerca de las maniobras manuales, pero es poco probable que estas intervenciones dañen al paciente. En un modelo de migraña en roedores, la estimulación vagal, pareció reducir las concentraciones de glutamato extracelular.

Un dispositivo transcutáneo de mano ha sido desarrollado para permitir una estimulación no dolorosa del nervio vago, en animales. Es un ensayo multicéntrico, y este dispositivo aún está siendo evaluado como tratamiento para reducir las convulsiones.

Estimulación ultrasónica transcraneal

La estimulación ultrasónica transcraneal se ha utilizado para modular, de forma segura, la actividad cerebral. Un sistema de neuromodulación ultrasónica ha demostrado recientemente su utilidad para el cese de la actividad convulsiva documentada por EEG, en un modelo de convulsión en ratones.

Hipotermia

El concepto de hipotermia puede ser manejado en tres niveles: leve: 32 °C a 37 °C; moderado: 28 °C a 32
°C y severo: < a 28 °C (24). Todavía no es muy clara la temperatura terapéutica a emplear, debido a que los resultados varían, de un estudio a otro. En algunos tratamientos con hipotermia, en pacientes humanos se han establecido, como temperatura objetivo, niveles entre 31 y 33 °C; sin embargo, hay reportes de resultados exitosos, con temperaturas hasta 35 °C.

Pacientes con isquemia que son sometidos a hipotermia de 34 °C muestran un efecto protector importante sobre las neuronas del hipocampo. En el cerebro isquémico, sometido a temperaturas de 33 a 30 °C, se produce inhibición amplia de la liberación de glutamato extracelular. Las hipotermias profundas (< 30 °C) producen irritación cardíaca y fibrilación ventricular, lo que pone en alerta, acerca de la administración cuidadosa de la temperatura, para evitar problemas y complicaciones, las que son documentadas ampliamente.

Inmediatamente después de iniciado el EEC, la hipotermia no solo muestra efectos protectores contra las
convulsiones espontáneas recurrentes, sino también sobre la función cognitiva. Está demostrado que el
descenso de la temperatura corporal, solo en un grado centígrado, tiene un efecto protector contra el daño producido por la isquemia. La disminución en la temperatura puede reducir la transmisión en las sinapsis excitatorias, al igual que las producciones de radicales libres, y preserva los niveles de energía celular por reducción de la demanda metabólica celular. La combinación entre diazepam e hipotermia leve, muestra un efecto sobre la barrera hematoencefálica y el aclaramiento de los medicamentos, lo que puede aumentar la concentración neuroactiva de sustancias, en este caso, del diazepam.

Si bien el uso de hipotermia en EEC en medicina veterinaria no está protocolizado, mantener temperaturas entre 36 y 37° C tendría efectos neuroprotectivos. Esta terapéutica debería manejarse con cierta reserva en los gatos.

Monitoreo y terapia complementaria

Aporte de oxígeno

Los pacientes en EEC al ingreso, deben ser conectados a una fuente de oxígeno, por medio de máscaras, sondas nasales, o incluso intubación temprana en caso de ser necesario. Dicha intubación debe realizarse con propofol a 2 a 4 mg/Kg a efecto. En pacientes hemodinámicamente muy inestables, el uso de bloqueantes neuromusculares (succinil colina) es una opción válida. Se debe evaluar si el paciente necesita ser conectado a asistencia ventilatoria mecánica (AVM). La hipoventilación induce hipercapnia, el aumento de CO₂ arterial, es un potente vasodilatador cerebral, aumentado potencialmente la presión intracraneana (PIC). El monitoreo de gases en sangre o capnografía es importante para cotejar los niveles de CO₂.

Manejo del volumen en el paciente con EEC

Se debe mantener una presión arterial media (PAM) por arriba de los 65 mm Hg. Si la PAM desciende por debajo de los 50 mmHg (autorregulación del flujo sanguíneo cerebral 50 a 150 mmHg de PAM) la perfusión cerebral se ve afectada y aumenta la PIC. De esta manera se produce un círculo vicioso deletéreo. El aporte de volumen debe ser a desafío o basado en metas, en caso de refractariedad al mismo, se debe instaurar el apoyo vasomotor con dopamina o noradrenalina. Muchos pacientes en EEC prolongado pueden padecer de hipernatremia debido a la pérdida de agua libre por calor y jadeo. Se debe tener sumo cuidado con las soluciones cristaloides que contengan sodio.

La perfusión de los órganos en cavidad abdominal (sobremanera riñones) es fundamental, los pacientes con EEC y EECR pueden padecer de rabdomiolisis con la potencial lesión renal aguda nefrotóxica sumada a la lesión renal aguda isquémica por hipovolemia. El monitoreo en cantidad y calidad de la diuresis (observación microscópica del sedimento urinario) debe ser tenido en cuenta.

Monitoreo de la temperatura

La hipotermia se plantea como una herramienta importante que, en combinación con otros medicamentos, puede disminuir los efectos adversos de las crisis convulsivas, reducir el desgaste metabólico que se da durante un evento en el sistema nervioso, y reducir las dosis de los medicamentos, evitando, en parte, los efectos adversos que estos provocan y que no son predecibles. Se debe evitar la hipertermia por aumentar el metabolismo cerebral y predisponer a la aparición de convulsiones.

Control de la PIC

El EEC y el EECR son propensos a producir edema de tipo citotóxico por lo que se produce un aumento de la PIC, es menester aplicar en estos casos manitol a 0,5 a 1 gr /kg/ en 20 minutos no repitiendo la dosis más de tres veces al día. Se debe reponer volumen posteriormente. El uso de ClNa al 7,5 % para bajar la PIC solo debe usarse en los casos que exista una natremia normal ya que los pacientes con EEC pueden estar hipernatrémicos.

El manitol causa efectos reológicos únicos, que promueven un mayor flujo sanguíneo cerebral y suministro de oxígeno, así como diuresis osmótica. El gradiente osmótico creado por la infusión intravascular del manitol y la posterior reducción del volumen de agua cerebral es un mecanismo clave que contribuye a la disminución de la PIC observada luego de la administración. Además de las reducciones osmóticas en el volumen del agua cerebral, disminuye la viscosidad sanguínea en aproximadamente un 23 % y reducción del diámetro de las arteriolas piales.

Glucemia

En caso de hipoglucemia, administrar un bolo intravenoso de 1 ml /kg de glucosa al 50 % diluida en 1:4 con solución salina normal durante 5 minutos y luego mantener un ritmo constante de infusión con glucosa al 5 %. controlando los niveles de glucemia, ya que la elevación de la osmolaridad en exceso, puede dañar al SNC. Antes de agregar la glucosa, aportar tiamina 25 a 50 mg por paciente, ya que actúa como cofactor en el metabolismo aerobio de la glucosa.

El pronóstico varía significativamente según la causa. Es desfavorable, cuando la EEC se origina a partir de una meningoencefalitis inmunomediada, cuando no se consiguen controlar las convulsiones después de 6 horas, o cuando estas persisten, a pesar de haber logrado un tratamiento eficaz inicialmente. La tasa de mortalidad de los pacientes por EEC, es difícil de determinar, ya que muchos de ellos son eutanasiados. En un estudio retrospectivo, sobre 156 perros con EEC, aproximadamente el 25% murieron o fueron eutanasiados durante la hospitalización.

En el seguimiento posterior, un 59% de los perros habían muerto o se habría practicado eutanasia. En un estudio de 2012, de 407 perros con epilepsia, dos tercios fueron sacrificados, debido a la imposibilidad del control efectivo de las convulsiones.

Las secuelas más comunes observadas después de la remisión del estado epiléptico, están causadas por la destrucción selectiva de áreas sensibles del cerebro, como el hipocampo, la circunvolución del cíngulo, y los efectos de los anticonvulsivos utilizados. Estas incluyen ataxia, obnubilación, ceguera central, retraso en reacciones posturales y alteraciones del comportamiento, como giros en círculos, hiperactividad, etc.; todas relacionadas con lesiones localizadas en el telencéfalo o diencéfalo. Ante alteraciones de los pares craneales, cabe la sospecha de una epilepsia estructural o aumento de la presión intracraneal, por edema cerebral, que deben tratarse de acuerdo con su causa.

Todas estas secuelas son potencialmente recuperables en un periodo de dos semanas, aunque los cambios de comportamiento, en especial la pérdida de comportamientos aprendidos, como orinar o defecar fuera de casa y la obediencia hacia los propietarios, pueden ser permanentes.

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