Emulsiones lipídicas (ELI) en intoxicaciones por lactonas macrocíclicas

La actividad antiparasitaria de amplio espectro de las lactonas macrocíclicas (LM) han revolucionado el control parasitario, en medicina humana y veterinaria. Las LM son antiparasitarios que tienen actividad contra endo y ectoparásitos, nematodes y artrópodos, no teniendo eficacia para el control de cestodes, trematodes y protozoos. Son el producto de la fermentación de un hongo, Streptomyces spp. Desde la química se dividen en dos grupos: las avermectinas (producto de S. avermitilis) y las milbemicinas (producto de S. hygroscopycus y S.cianogriseus).

El grupo de avermectinas reúne: ivermectina, selamectina, doramectina, albamectina y espironomectina. Y las milbemicinas: milbemicina oxima y moxidectin. Con estructuras químicas similares entre la avermectinas y las milbemicinas.

Las LM se unen a los canales de cloruro regulado por glutamato, en neuronas de nematodos y células musculares faríngeas. Una vez unidos y activados, los canales de cloro se abren lenta, pero irreversiblemente, lo que da como resultado una hiperpolarización o despolarización prolongada de la neurona o la célula muscular. La parálisis rápida y la incapacidad para alimentarse, provocan la muerte del parásito.

Es probable que la neurotoxicidad en mamíferos se deba a la unión del ácido gaba-amino-butírico pos sináptico (GABA) ligado a los canales de cloro, dentro del SNC, causando hiperpolarización y bloqueo de la transmisión de impulsos neuronales. La glicoproteína P (gp-P), es una proteína transportadora presente en la membrana luminal de células endoteliales capilares, en la barrera hematoencefálica, que limita activamente la penetración de avermectinas en el cerebro; previniendo la neurotoxicidad a dosis terapéuticas. La ivermectina tiene una seguridad10 veces más a la dosis terapéutica (salvo en ciertas razas genéticamente predispuestas), la DL50 es de 80 mg/Kg.

En los gatos, el margen de seguridad es más estrecho que en perros, y algunos individuos son muy sensibles. Las razas con mutación ABCB1 solo toleran las dosis para la prevención de la microfilariosis (0,006 a 0,024 mg/kg) y en gatos cachorros la dosis de 0,3-0,4 mg/kg puede intoxicarlos.

Ciertas razas como Collie, Pastor de Shetland, Border Collie, Viejo Pastor Inglés, Ovejero Australiano, McNab, Pastor Blanco Suizo, Pastor Alemán, Whippet de pelo duro, Silken Windhound y sus cruzas, pueden tener la mutación del gen ABCB1 (MDR1), que codifica la expresión de la gp-P, elevando el riesgo de toxicidad de las lactonas macrocíclicas, por incapacidad de sintetizar a la gp-P. La gp-P funciona como una bomba de eflujo, que transporta las LM hacia afuera del sistema nervioso central.

La moxidectina tiene un margen de seguridad mayor que la ivermectina, sin embargo, se han reportado casos de toxicidad en las razas mencionadas anteriormente. Las intoxicaciones por LM pueden deberse también a la aparición de las siguientes situaciones:

• Competitivo, dosis dependiente: con un mecanismo de acción que radica en la saturación del transporte de la gp-P.
• Mecanismo inhibitorio: fármacos que inactivan la gp-P (spinosad, ketoconazol, itraconazol).
• Cachorros: con barrera hematoencefálica no desarrollada aún.
• Gerontes: con actividad gp-P disminuida.

La vía de ingreso que determina la intoxicación por LM, puede ser oral, parenteral o tópica. Son fármacos con una gran liposubilidad, por lo tanto, el uso de las ELI son una buena opción terapéutica. La vía oral alcanza su pico máximo a las 4 h la administración parenteral tiene un pico a las 36 h aproximadamente. Se unen a la albúmina y lipoproteínas, con metabolismo hepático escaso y excreción fundamental hepatobiliar y materia fecal.

En general, la intoxicación se produce por personas que administran por su cuenta las LM sin respetar dosis y usos. También a partir de prácticas iatrogénicas, realizadas por profesionales veterinarios que desconocen sinergismos con otros fármacos, o las razas susceptibles. El curso clínico de la intoxicación depende directamente de la cantidad de fármaco administrado, y su recuperación puede extenderse desde días a semanas.Los signos clínicos asociados a la intoxicación de moxidectina e ivermectina son:

• Nerviosos: depresión, debilidad, ataxia, pedaleo, nistagmo, el animal presiona la cabeza contra objetos fijos, tremores, convulsiones, disminución en el Glasgow Score. Los signos nerviosos son dependientes de la dosis administrada y pueden tardar varios días en desaparecer.
• Oftálmicos: la midriasis es uno de los signos iniciales de la intoxicación, a veces seguida de ceguera por lesión en retina.
• Gastrointestinales: hipersalivación, anorexia, vómitos, diarrea. Se presentan con dosis elevadas.
• Respiratorios: falla respiratoria como consecuencia de la depresión del SNC.
• Cardiovasculares: bradicardia, hipotensión.
• Otros: hipotermia.

El tratamiento tradicional indica solo soporte médico sintomático, cuidados de enfermería, asistencia ventilatoria mecánica, hidratación y nutrición. Existen reportes del uso de picrotoxina (un antagonista GABA) en la terapia de intoxicación por lactonas macrocíclicas, pero puede inducir a la aparición de convulsiones, por lo que su uso no está recomendado.

Se debe inducir vómito lo antes posible, luego de la ingestión en pacientes conscientes (antes de las 2 horas), por el contrario, los animales con compromiso neurológico, requerirán de sedación, intubación y lavaje gástrico. El carbón activado (1 a 2 g/Kg VO) debe administrarse en forma seriada cada 4-6 horas, debido a la circulación enterohepática que sufren las LM (ya sea si fue por ingestión o por inyección SC). Se debe controlar periódicamente la frecuencia cardíaca, auscultar pulmones y la oxigenación sanguínea (con oxímetro de pulso, o medición de gases en sangre). En los pacientes con hipoventilación, se requiere ventilación mecánica y es fundamental controlar la temperatura corporal, ya que el paciente puede desarrollar hipotermia severa, produciendo un cuadro más grave. De ser necesario, administrar calor por convección.

La fisostigmina, un agente anticolinesterasa, produce una mejoría clínica transitoria, pero no es un antagonista directo de la ivermectina y está asociado a efectos adversos como salivación, lagrimeo, micción, defecación y convulsiones. Se ha usado benzodiacepinas (diazepam, midazolam) en el afán de controlar las convulsiones, sin embargo, al ser fármacos agonistas GABA pueden potenciar los efectos tóxicos indeseables de las lactonas macrocíclicas. Por lo que su uso no es aconsejable.

La bibliografía menciona, tanto en el ser humano como en animales, la utilización de emulsiones lipídicas (ELI) para el tratamiento de ciertas intoxicaciones medicamentosas, entre las que se encuentran aquellas inducidas por lactonas macrocíclicas.

Las ELI, utilizadas inicialmente en la alimentación parenteral, están siendo propuestas, desde hace algunos años, en el tratamiento de las intoxicaciones humanas por anestésicos locales. Poco a poco, se van citando algunos casos aislados en la literatura científica. El Centro de Farmacovigilancia Veterinaria de Lyon (Francia) ha propuesto esta terapéutica en varias tomas, y ha analizado la evolución de 6 casos de intoxicación de perros tratados con la administración intravenosa de emulsión lipídica. Los resultados parecen esperanzadores, por lo que esta terapéutica podría ser sistemáticamente propuesta en el futuro, tras una ingestión o tratamiento accidental con ivermectina o moxidectina.

La emulsión lipídica intravenosa (ELI), también conocida como emulsiones grasas, han sido reportadas como un “antídoto” para ciertos fármacos y toxinas. Dentro de las sustancias que responden al uso de ELI se incluyen: bupivacaína, lidocaína, clomipramina, verapamil, ropivacaína, haloperidol, carvedilol, carbamazepina, amlodipina, propanolol, moxidectina, ivermectina, naproxeno, ibuprofeno, y permetrina.

El uso clínico de ELI como parte de una formulación de nutrición parenteral (NP), comenzó durante la década de 1960, con la producción de formulaciones a base de aceite de soja. Posteriormente, se produjeron a base de lípidos adicionales que contienen aceite de oliva, aceite de pescado, aceite de cártamo y triglicéridos de cadena media. En la actualidad, los lípidos más usados corresponden a las emulsiones lipídicas con base en aceite de soja que incluyen los ácidos linoleico, oleico, palmítico, linolénico y esteárico.

Las formulaciones farmacéuticas de lípidos intravenosos se pueden clasificar en 3 grupos principales, según el tamaño medio de las gotas en: macro, mini, o micro emulsiones. Las ELI utilizadas para nutrición parenteral y toxicosis son las mini emulsiones, (tamaño molecular < 1 Um). La seguridad de un ELI está determinada por el tamaño y distribución de los glóbulos. Las emulsiones de lípidos se vuelven potencialmente inseguras para la administración, cuando las gotas de grasa lipídica se fusionan entre sí, formando glóbulos grandes que se separan de la fase acuosa.

La terapia con ELI ha evidenciado mejoras en los signos clínicos de toxicosis, en las personas y animales con intoxicación de drogas liposolubles. En los años 1970 y 1980 se usaron las ELI en conejos, a los que se le administraron dosis tóxicas de clorpromacina y ciclosporina. El interés en esta terapia, se produce luego de los trabajos de Weinberg y colaboradores en 1998, quienes demostraron que tanto el tratamiento preventivo, como la reanimación con ELI resultó en la mejora de la cardiotoxicidad inducida por bupivacaína en ratas. Desde entonces, su uso en medicina humana, ha sido empleada en forma frecuente, y en los últimos años, en la medicina veterinaria.

En medicina humana, el uso de ELI generalmente se reserva para las toxicosis graves, y/o las condiciones que ponen en peligro la vida (p. ej., paro cardiopulmonar, hipotensión que no responde). También se han usado cuando las terapias convencionales no logran estabilizar al paciente. Esto quizás difiera del enfoque habitual en medicina veterinaria, donde la administración de ELI generalmente se inicia, antes, en el curso de la terapia en pacientes sintomáticos. El uso de ELI en medicina veterinaria, se justifica en las intoxicaciones asociadas con una alta morbilidad, particularmente, cuando las terapias tradicionales (incluido el manejo del ventilador mecánico) han fallado o tienen un costo prohibitivo. La variabilidad de respuesta a la terapia con ELI depende del grado de liposolubilidad del fármaco y/o toxina (las LM tienen un alto grado de liposolubilidad).

La dosis de ELI a utilizar es de 1,5 ml/Kg EV en 1 minuto aproximadamente, luego se continúa con 0,25 ml/Kg EV en 30 a 60 minutos. Se puede repetir cada 4 horas. Sin embargo, muchos pacientes pueden necesitar más o menos ELI de acuerdo a la concentración fármaco circulante. La dosis de ELI no debe superar los 8 ml Kg día totales.

Potenciales efectos adversos de las ELI

Los riesgos potenciales relacionados con el uso de ELI como un antídoto, pueden extrapolarse a partir de los riesgos documentados de la administración de nutrición parenteral, influenciados por la velocidad de infusión, la dosis diaria total y la duración de la administración. Los efectos adversos son poco comunes, aunque pueden ser causados por contaminación del producto, o reacción directa a la emulsión.

La contaminación microbiana, ocurre por un manejo inadecuado o una técnica no estéril, y puede resultar en irritación venosa con la consiguiente tromboflebitis, en infección local o sistémica. También se describen reacciones anafilácticas, que se producen en menos del 1 % de los casos en humanos, estos pueden ocurrir dentro de los primeros 20 minutos, post administración, y los signos incluyen: fiebre, náuseas, vómitos, disnea, taquipnea, cianosis, arritmias, hipotensión y colapso cardiovascular.

Se ha descrito la aparición del síndrome llamado “síndrome de sobrecarga grasa”, que es el resultado de la administración de volúmenes excesivos, o altas tasas de administración, que saturan los mecanismos de eliminación de lípidos. Se han reportado complicaciones neurológicas, como déficits multifocales y convulsiones focales en personas con este síndrome. Adicionalmente, puede provocar embolia grasa, hiperlipidemia, hepatomegalia, ictericia, esplenomegalia, trombocitopenia, aumento del tiempo de coagulación y hemólisis.

La administración de ELI 20% en pacientes críticamente enfermos, sépticos y en los que sufren de síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), resultó en el aumento de la presión arterial pulmonar media, disminución de la presión parcial de oxígeno arterial (PaO₂), a partir de la fracción inspirada de oxígeno (FIO₂), aumento del gradiente de presión parcial de O₂ alveolar/arterial (A/a), shunt intrapulmonar y cambios en el líquido broncoalveolar. Esto que sugiere deterioro de la permeabilidad de la membrana alveolo capilar, inflamación del tejido pulmonar, y cambios en las características del surfactante. Estos eventos adversos fueron resueltos tras la interrupción de la administración de ELI. Si bien esto, no ha sido evaluado en medicina veterinaria, la terapia con ELI en pacientes veterinarios con enfermedad pulmonar subyacente, debe ser considerada.

La lipidemia es una consecuencia inevitable con el uso de la ELI, y perros con hipertrigliceridemia grave tienen un mayor riesgo de desarrollar pancreatitis y convulsiones. Aunque hay una mayor incidencia de pancreatitis en perros con hiperlipidemias primarias, y muchos animales que cursan pancreatitis, generan hiperlipidemia secundaria, no se ha demostrado una relación de causa y efecto entre la hipertrigliceridemia transitoria y la pancreatitis.

En pacientes caninos con leucogramas inflamatorios, existe riesgo de hemólisis intravascular, con alteración de la coagulación, por lo que el uso de ELI debería considerarse. A pesar de lo descripto aquí, se requieren más estudios para tomar una conducta terapéutica, ya que los trabajos referenciados, fueron realizados in vitro.

Caso 1

Paciente canino macho, Bretón Español, que destruye y consume un envase de ivermectina inyectable. No se conoce la cantidad de fármaco consumido. Sin ser una raza sensible a la ivermectina, la dosis excesiva ingerida produce el cuadro de toxicidad. El paciente reside en zona rural adyacente a la ciudad de La Plata, Argentina. Ingresa con ataxia, incoordinación, depresión marcada del sensorio, contracciones musculares leves y sin respuesta a estímulos visuales ni auditivos. Con reflejos fotopupilares disminuidos.

Se instaura terapia con ELI y terapia de soporte médico (fluidos) con aporte de calor externo. A las 24h el paciente comienza a responder en forma satisfactoria (Video 1).

Caso 2

Canino macho Bulldog Francés, que se le administró ivermectina junto a spinosad (inhibición de la gp-P). Ingreso con tremores cefálicos, atáxico, con escasa respuesta a estímulos visuales y auditivos. Sin poder incorporarse y bradicárdico. Se instaura terapia de sostén junto a ELI. En 8h aproximadamente, comienza a deambular y a estar conectado con el medio, recuperándose satisfactoriamente, a las 24h de ingreso (Video 2).

Caso 3

Cachorro de 60 días, Pastor Australiano, que se le administra en forma preventiva moxidectina, como antiparasitario interno a dosis terapéutica (raza susceptible, posible mutación gen ABCB1). Ingreso con depresión del sensorio, ataxia, con alternancia de períodos de vigilia y sueño, hemodinámicamente estable. Se instaura terapia de sostén y administración de ELI. A las 8h de la infusión, el paciente comienza a comer y a deambular con normalidad (Video 4 y Figura 3).

Las intoxicaciones por LM son de aparición regular en medicina veterinaria y la terapia tradicional no expone buenos resultados. Si bien se han descripto algunos efectos adversos con las ELI en medicina humana, esto no es frecuente en medicina veterinaria. El autor en su experiencia, no ha registrado hasta el momento, ningún efecto adverso.

En las intoxicaciones por LM, la recuperación rápida y efectiva de los pacientes tratados con ELI, incluso aquellos con susceptibilidad genética, las posiciona como una terapia de primera línea, a pesar que se desconoce su verdadero mecanismo de acción. El autor recomienda siempre la adquisición de ELI en los establecimientos médicos veterinarios, para reducir notablemente el riesgo de morbimortalidad en pacientes intoxicados con LM.

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