Levetiracetam, su uso en las urgencias neurológicas

La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) aprobó el levetiracetam (LEV) en 1999 como complemento terapéutico de las convulsiones parciales refractarias en pacientes epilépticos humanos.En las personas, el LEV exhibe una cinética lineal, > 95 % de absorción gastrointestinal, una unión mínima a proteínas, un metabolismo hepático limitado y una vida media de 6 a 8 horas que permite la dosificación dos veces al día.Varios modelos animales experimentales han confirmado la seguridad y las propiedades antiepileptógenas de LEV. Por lo que su uso en perros y gatos es cada vez más frecuente.

LEV tiene un mecanismo de acción único a través de la interacción con la proteína de vesícula sináptica 2 (SV2), una proteína integral de 12 membranas de 90 kDa con amplia distribución en el cerebro. SV2 tiene 3 isoformas: SV2A, que es específica del cerebro; SV2B, que puede ser redundante en la señalización de neurotransmisores intracraneales; y SV2C, que es una isoforma menor en el cerebro.

El LEV también afecta a la liberación de neurotransmisores excitadores como el glutamato, e inhibidores. Altera el recambio de GABA y disminuye las concentraciones de taurina en ciertas áreas del cerebro. Modula el calcio dependiente del voltajede canales para reducir la liberación de glutamato en el giro dentado del hipocampo, un área conocida por participar en la actividad convulsiva. El LEV potencia la actividad inhibidora del GABA y la glicina en el cerebro.Esto disminuye el potencial convulsivo a través del aumento de la actividad inhibitoria presináptica y la disminución de la transmisión excitatoria.

En los estudios farmacocinéticos del LEV administrado de acuerdo con los regímenes de dosis recomendados para perros, roedores y conejos, los estudios no han informado efectos adversos serios, lo que respalda su seguridad. En todas las especies evaluadas, el levetiracetam se excreta casi exclusivamente como compuesto inalterado por los riñones. En perros, la farmacocinética de LEV apoya su uso a largo plazo como anticonvulsivo porque se absorbe sin dificultades después de la administración oral, está mínimamente unido a proteínas, se distribuye bien en el cerebro y tiene farmacocinética lineal. Además, es excretado por los riñones, lo que en pacientes con enfermedad hepática es tolerado, y puede en consecuencia indicarse.

Sus vías de administración son la EV, VO, transdérmica (gatos) y la intrarrectal. En un estudio en perros sanos (n 10) se utilizó esta vía, y demostrándose niveles sanguíneos terapéuticos aceptables, sin presencia de efectos adversos significtativos.

El LEV se ha utilizado clínicamente para controlar con éxito las convulsiones reflejas audiogénicas felinas.Además, el tratamiento con LEV en pacientes humanos con epilepsia fotosensible condujo a una tasa de éxito del 75 % en la reducción o abolición de la actividad del electroencefalograma inducida por la estimulación fótica intermitente.Estos hallazgos hacen que el LEV sea un fármaco efectivo para el tratamiento de las convulsiones atípicas.

También el LEV se indica en los protocolos para el estado epilético refractario en perros y gatos, como en las convulsiones en racimos o clústers.

La farmacocinética del LEV es similar a la de los humanos y se están estudiando diferentes formas de administración en medicina veterinaria. Un estudio en gatos (n 7) sanos reveló que una sola dosis VO de 500 mg de LEV de acción prolongada mantuvo de forma segura la concentración sérica en ≥ 5 μg/ml durante al menos 21 horas.

Otro estudio en gatos (n 10) administró 20 mg/kg/8 h por VO o EV alcanzando y manteniendo concentraciones dentro del rango terapéutico para humanos. La administración de LEV tiene una farmacocinética favorable para uso clínico, fue bien tolerada y puede ser un fármaco antiepiléptico alternativo razonable en gatos.

El LEV tiene efectos neuroprotectores en modelos animales experimentales de disfunción cognitiva, lo que puede ser relevante para los pequeños animales. Las ratas tratadas con LEV con convulsiones inducidas tuvieron concentraciones cerebrales significativamente más altas de glutatión (antioxidante), y LEV evitó reducciones en la actividad de las enzimas mitocondriales en comparación con el placebo.

El estado epiléptico convulsivo EEC y las convulsiones en racimos o clústers , si no son atendidas a tiempo, pueden producir la muerte del paciente. Las evidencias sugieren que la atención rápida y agresiva conlleva a menor dosis de fármacos, menor dosis posteriores de mantenimiento y la posibilidad de secuelas neurológicas mínimas o inexistentes.

El estado epiléptico convulsivo refractario (EECR) se refiere a aquel EEC que no responde en forma eficiente a benzodiacepinas y fenobarbital, teniendo que usar otro tipo de fármacos para su resolución, por lo que su pronóstico resulta menos alentador.

El estado epilético suprarrefractario refiere a aquel que persiste luego del uso de agentes anestésicos por más de 24 horas, teniendo un pronóstico malo.

Los trastornos convulsivos, incluidos (EEC) y las convulsiones en racimo (CS), son emergencias neurológicas comunes para los veterinarios en atención de urgencias, y se asocian con una alta morbilidad y mortalidad. El EEC, en particular, sigue siendo un desafío terapéutico en animales con una tasa de mortalidad del 25.3 % al 38.5 % y puede provocar daño cerebral irreversible y complicaciones sistémicas, especialmente si se retrasa el tratamiento. Las complicaciones y los cambios moleculares pueden ocurrir tempranamente en el curso de la enfermedad.

Las convulsiones pueden volverse rápidamente autosuficientes y refractarias a los medicamentos anticonvulsivos de uso estándar. El LEV se encuentra en los protocolos de estado epiléptico en perros y gatos con una moderada a alta evidencia, incluso combinado con otros fármacos, al igual que su uso en crisis en racimos.

Un estudio en ratas a las que se le indujo estado epiléptico, demostró que la combinación de LEV junto a diazepam era una combinación que controlaba en forma eficiente el cuadro convulsivo.

El LEV generalmente se incorpora como medicamento de segunda línea cuando el tratamiento de primera línea no ha logrado terminar con las convulsiones, sin embargo, este fármaco también se puede administrar antes, independientemente de la respuesta al tratamiento de primera línea, con el objetivo de mantener un control adecuado de las convulsiones a corto y largo plazo.

Las complicaciones neurológicas posteriores de la atenuación (PANS) quirúrgica de la derivación portosistémica incluyen, ataxia, ceguera y convulsiones; y se notifican en el 3.6-17 % de los perros afectados.

Los signos neurológicos posteriores a la atenuación son más comunes en los gatos, y se informan hasta en un 60 % posterior a la atenuación del defecto vascular. Los factores de riesgo para PANS en perros son la presencia de encefalopatía hepática posoperatoria inmediata y el aumento de la edad; y en gatos, una menor osmolalidad sérica posoperatoria.

El uso de LEV en forma preventiva no parece reducir en porcentajes la aparición de PANS en perros y gatos, pero los tamaños de la muestras utilizadas en los diversos protocolos de investigación, sumado a su variabilidad, no permite aseverar que el LEV no tenga efecto sobre PANS. Algunos autores siguen usando LEV previa atenuación portosistémica. Sin embargo, un estudio retrospectivo realizado en 2011 encontró un riesgo significativamente menor de convulsiones posoperatorias y muerte cuando los perros reciben levetiracetam durante un mínimo de 24 horas, antes de la cirugía de atenuación, en pacientes con derivación portosistémica. A pesar de este resultado, aún se necesitan más estudios para tomar una conducta terapéutica apropiada.

Las causas de neuroglicopenia pueden incluir un exceso de insulina o análogos de insulina (es decir, sobredosis de insulina en un paciente diabético, insulinoma o un síndrome paraneoplásico), toxinas (ingestión de xilitol), producción inadecuada de glucosa, hipoglucemia neonatal (síndrome de realimentación), alteración en niveles de glucemia por citoquinas (shock séptico), disfunción hepática severa, hipoadrenocorticismo e insuficiencia adrenal transitoria del paciente crítico. En la neuroglicopenia aguda y crónica, se pueden generar convulsciones. En la presentación crónica convulsiones y además EEC.

LEV demostró eficacia en la disminución de frecuencia del paro respiratorio asociado a las convulsiones, en un modelo en ratas con muerte súbita inducida por hipoglucemia.Cuando se combinó con un antiarrítmico, atenolol (para prevenir el paro cardíaco inducido por arritmia), la administración de LEV en evidenció una supervivencia del 100 %. La posibilidad del uso de LEV en las convulsiones inducidas por hipoglucemia en pequeños animales podrían potencialmente tener el mismo efecto.

El ingreso de pacientes con convulsiones refractarias en las unidades de emergencias es una situación clínica frecuente. La refractariedad a los fármacos implica la posibilidad de variar el plan terapéutico.

En un estudio realizado en perros epilépticos resistentes a la terapia con fenobarbital y bromuro K, en 2008, la adición de LEV disminuyó un 77 % las convulsiones (8 de 14 pacientes). En otro estudio el levetiracetam abolió las convulsiones al 54 % de los pacientes, tratados con fenobarbital y bromuro de K.

El uso concomitante de fenobarbital y LEV aumenta el aclaramiento de este último; en caso de usar en forma crónica esta combinación debería medirse los niveles efectivos de LEV en sangre.

En un estudio se evaluó la eficacia de LEV, a una dosis 20 mg/kg VO como tratamiento adyuvante a la administración de fenobarbital en gatos con convulsiones refractarias, los resultados sugirieron que LEV podría ser un tratamiento complementario útil para la epilepsia refractaria porque 7 de cada 10 gatos tuvieron una reducción en la frecuencia de las convulsiones de > 50 %.

Los estándares actuales para las personas que han sufrifo un TEC agudo, moderado o grave recomiendan un mínimo de 7 días de profilaxis con anticonvulsivantes, para prevenir las convulsiones a corto plazo posteriores al trauma. Aproximadamente el 30 % de estos pacientes en medicina humana reciben como fármaco LEV. Si bien por el momento no hay razones para reemplazar la fenintoína sobre el LEV, existen trabajos que evidencian una mejor efectividad del LEV sobre la fenintoína.

En medicina veterinaria las convulsiones posteriores al TEC agudo son de baja incidencia, sin embargo, su aparición está documentada en forma más frecuente en perros que en gatos. La frecuencia de convulsiones se observó con mayor predisposición en pacientes con lesiones óseas o parenquimatosas más graves. Se esperan más estudios para justificar el uso de LEV en la profilaxis de las convulsiones posteriores al TEC.

La incidencia de crisis convulsivas en tumores intracraneales es variable, dependiendo del tipo y estadio tumoral. Si están presentes, este hecho, junto con los efectos secundarios derivados de los fármacos antiepilépticos convencionales y el tratamiento glucocorticoide, supone una degradación en la calidad de vida del paciente.

Un trabajo que reclutó 8 perros con convulsiones asociada a neoformaciones cerebrales, evidenció una reducción de las convulsiones y la no interacción ni reacciones adversas con otros fármacos (corticoides y medicación antneoplásica).

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