¿Qué sabemos sobre la insuficiencia de corticosteroides relacionada con la enfermedad crítica (CIRCI) en pequeños animales?

La insuficiencia de corticosteroides relacionada con la enfermedad crítica (Corticosteroid insuficiency related critical illness, CIRCI, por sus siglas en inglés), es una entidad reconocida en medicina humana^1-3, descrita en paciente críticos. Se definió en 2008 como la actividad insuficiente de corticosteroides a nivel celular, con relación a la gravedad de la enfermedad del paciente⁴, manifestada por una insuficiente regulación de los factores de transcripción proinflamatorios mediada por los receptores de glucocorticoides². Se produce en enfermedades graves y de curso agudo. Actualmente, el síndrome se reconoce por la presencia de hipotensión persistente (incapacidad de mantener la presión arterial sistólica > 90 mmHg o la presión arterial media > 65 mmHg) en pacientes normovolémicos, a pesar una fluidoterapia adecuada^5-8 y de terapia adecuada con vasopresores^1-3,9 (Figura 1), debido a inflamación sistémica producida por una causa infecciosa subyacente¹⁰. También se ha descrito en pacientes con enfermedades críticas de origen no séptico, como enfermedades cardiacas, cirugías, insuficiencia hepática, neumonía, síndrome de distrés respiratorio agudo, lesiones intracraneales, traumatismos, quemaduras y después de lesiones importantes^2,3,11–16.

Este síndrome se denominaba anteriormente insuficiencia adrenal relativa^17,18, término en desuso ya que hay otros factores que contribuyen a la aparición de CIRCI además de las alteraciones adrenales. Las publicaciones de CIRCI en medicina veterinaria se limitan a casos individuales y evaluaciones del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal en grupos reducidos de pacientes con enfermedades críticas^9,19-22. En estos reportes, la evaluación del deterioro del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal se basa en los valores del cortisol delta (diferencia entre la concentración antes y después de la administración de hormona adrenocorticótropa (ACTH))^19-23. Las recomendaciones actuales en medicina humana no respaldan el uso de la prueba de estimulación de ACTH para identificar a los pacientes con CIRCI que requieren tratamiento con corticosteroides^1-3. En su lugar, se sospecha CIRCI cuando la terapia con fluidos y el shock resistente a vasopresores responden a la administración de hidrocortisona^2,22,24. Se desconoce si las recomendaciones clínicas para pacientes humanos con CIRCI pueden extrapolarse a medicina de pequeños animales.

El cortisol es una hormona liberada, en condiciones normales, por las glándulas adrenales en pequeñas cantidades. Los glucocorticoides (entre los que se encuentra el cortisol), se sintetizan a partir del colesterol. Tienen funciones homeostáticas en el organismo: supresión de la formación de osteoblastos²⁵, gluconeogénesis en el hígado²⁶, control de la respuesta de los linfocitos T en el sistema de defensa²⁷, producción adecuada de catecolaminas, estabilización de membranas celulares y regulación de receptores adrenérgicos, entre otras. La concentración sérica de cortisol está determinada por el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, mediante una cascada hormonal y un sistema de retroalimentación negativo^4,28 (Figura 2).

El hipotálamo produce la hormona liberadora de corticotropina (corticotropin-releasing hormone, CRH, por sus siglas en inglés), que estimula la liberación de hormona adrenocorticotropa (Adrenocorticotropic hormone, ACTH, por sus siglas en inglés) en la hipófisis anterior. El hipotálamo libera también vasopresina, que actúa de forma sinérgica junto con la CRH, para aumentar la secreción de ACTH. Esta última se distribuye por la circulación sanguínea, estimulando la zona fasciculada y reticular de las glándulas adrenales, que producen y liberan el cortisol^4,28.

En periodos de estrés y en enfermedades críticas se producen cambios importantes en la función endocrina, liberándose cortisol en mayor cantidad. Esta liberación forma parte de la respuesta de estrés fisiológica y es proporcional a la enfermedad o al factor estresante, siendo esencial para mantener la homeostasis durante ese periodo²⁹. El eje hipotálamo-hipófisis-adrenal responde al estrés físico o fisiológico liberando catecolaminas (epinefrina y norepinefrina) mediante activación del sistema nervioso simpático, que a su vez induce la liberación de CRH, vasopresina y ACTH, estimulando a las adrenales para una mayor liberación de cortisol^1,30. Además, en tejidos inflamados o infectados, los mediadores de la inflamación estimulan directamente los nervios periféricos del sistema nervioso autónomo, que estimula la liberación de CRH, y también la corteza adrenal para aumentar la producción de cortisol, independientemente de la CRH/ACTH. La vida media del cortisol en estas circunstancias aumenta, por la disminución de su metabolismo^1,30. Los estudios realizados tanto en medicina humana como en veterinaria describen gran variedad en la función adrenal en pacientes críticos²⁹. Debido a los mecanismos mencionados, cuando el paciente sufre estrés fisiológico, al aumentar los niveles de cortisol, puede producirse hiperglucemia, resistencia a la insulina, disminución de la cantidad de proteína en el hueso y músculo, hiperlipidemia, infecciones o disminución de la ACTH³¹. Por el contrario, los niveles bajos de cortisol pueden conllevar hipoglucemia, aumento de la sensibilidad a la insulina, pérdida de peso, hipotensión, anorexia, fatiga y aumento de ACTH³¹.

En la circulación sanguínea, la mayor parte del cortisol se une a una globulina transportadora (corticosteroid-binding globulin, CBG por sus siglas en inglés), y a la albúmina²⁹. El cortisol que no está unido a estas proteínas (cortisol libre), es biológicamente activo, ejerciendo su efecto sistémico en casi todos los tipos de células del cuerpo, mediante el receptor de glucocorticoides (GR). El complejo GR-cortisol, que se forma en el citoplasma de las células diana, entra al núcleo, afectando a la transcripción de múltiples genes, alterando la función celular³². En los tejidos inflamados, los neutrófilos liberan unas enzimas llamadas elastasas, que escinden el cortisol de la CBG en el lugar de la inflamación. Dentro de las células existen enzimas 11-βhidroxiesteroide deshidrogenasas (11β-HSD1/2), que regulan la conversión de cortisol activo a inactivo. Las citoquinas inflamatorias regulan la expresión de enzimas 11β-HSD, interviniendo también en la actividad local del cortisol²⁹.

La fisiopatología subyacente de CIRCI parece ser una combinación entre alteraciones en la producción, transporte, metabolismo y respuesta tisular al cortisol, influenciado por otros factores que afecten al eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (traumatismos, hemorragias, presencia de citoquinas, etc.)^4,33:

• Algunos fármacos disminuyen la producción de cortisol:
  • Etomidato: inhibe de forma reversible las enzimas 11-β hidroxilasa y 17-α hidroxilasa, impide la conversión del colesterol en cortisol. Este efecto persiste hasta 24 h tras media hora de la inyección intravenosa, pudiendo prolongarse más en pacientes que han recibido una infusión continua^29,34.
  • Opiáceos: la administración de forma aguda a pacientes sanos, la administración prolongada en pacientes con dolor crónico y la administración intravenosa intraoperatoria en pacientes quirúrgicos producen una supresión en las concentraciones de ACTH y/o cortisol. Los efectos sobre el hipotálamo y la hipófisis están mediados a través del receptores opioides . Pero, además, las glándulas adrenales presentan sitios específicos de unión a opiáceos, que pueden mediar en la inhibición directa de la secreción de cortisol^35,36.
  • Antidepresivos: los inhibidores de la recaptación de serotonina así como de norepinefrina estimulan de forma aguda la secreción de cortisol/ACTH; sin embargo, tanto la mirtazapina (no inhibe la recaptación de norepinefrina), como la trazodona (alfa-adrenérgico), inhiben de forma aguda la liberación de cortisol³⁷.
  • Propofol: se ha postulado que podría inhibir la secreción de cortisol por su unión a los receptores GABA-A en las adrenales, aunque distintos estudios clínicos muestran resultados contradictorios^35,37-39.
• A pesar de los sistemas de retroalimentación positiva y negativa del eje hipotálamo-hipófisis-adrenales, en los enfermos críticos pueden aparecer concentraciones de cortisol total y libre elevadas con concentraciones bajas de ACTH^40-42:
  • Las citoquinas (entre ellas, la interleukina-1), endotelinas y otras moléculas aumentan la producción y liberación de cortisol en las adrenales, independientemente de las concentraciones de ACTH circulante^40,41.
  • La inflamación sistémica disminuye la síntesis hepática de las proteínas transportadoras de cortisol (albúmina y CBG)^35,43, lo que contribuye al aumento del cortisol libre en circulación sistémica.
  • Disminuye el metabolismo del cortisol en riñón e hígado en los pacientes críticos, aumentando también los niveles de cortisol libre⁴⁴.
  • La acidemia, hipertermia y la activación de los neutrófilos provocan cambios estructurales en la CBG, disminuyendo su afinidad por el cortisol^45,46.
• Los tejidos diana pueden ser resistentes al cortisol, ya que la estructura y el número de GR se alteran en la sepsis^47,48. La administración de corticoide exógeno pueden contribuir en la normalización del número y la función de los GR^1,47.
• Las glándulas adrenales tienen unas reservas limitadas de cortisol, por lo que un aumento en las necesidades orgánicas implica un aumento de la producción en las adrenales. Pero en los pacientes sépticos los niveles de colesterol están disminuidos, lo que disminuirá asimismo la producción de cortisol⁴⁹.

El síntoma clínico más frecuente en pacientes con shock y sospecha de CIRCI es la hipotensión resistente al tratamiento adecuado con fluidoterapia y vasopresores, posiblemente debido a que los glucocorticoides influyen en la función de los receptores adrenérgicos. Tanto en medicina humana como en veterinaria, los pacientes con respuesta anormal del cortisol a la ACTH tienen mayor probabilidad de fallecer que los que presentan una función normal del eje hipotálamo-hipófisis-adrenales, a igualdad de severidad de la enfermedad^7,50-52. La administración de corticosteroides a dosis baja puede producir una mejoría más rápida en la presión arterial, comparado con el placebo^5,8. En medicina veterinaria, se describe la retirada de vasopresores tras agregar corticosteroides al tratamiento de los pacientes críticos^53-55.

No está claro si existen otras manifestaciones clínicas del CIRCI, aunque si existe un fallo adrenal, sería esperable la aparición de hallazgos típicos de crisis addisoniana², como anormalidades a nivel neurológico, cardiovascular, digestivo y respiratorias, aunque es difícil distinguir si estas alteraciones pueden atribuirse a la enfermedad primaria que padezca el paciente o al CIRCI².

A pesar de la existencia de guías que sugieren alteraciones en el CIRCI, no existen protocolos claros en cuanto al diagnóstico. En medicina humana, estos protocolos recomiendan utilizar el cortisol basal o la estimulación con ACTH². Sin embargo, algunos estudios clínicos no encontraron relación entre los niveles de cortisol plasmático y el beneficio del tratamiento con hidrocortisona en el shock séptico resistente al tratamiento con vasopresores^6,7. Además, las guías más recientes de la campaña Surviving Sepsis²⁴, no menciona la medición del cortisol basal o la estimulación con ACTH previo a considerar el tratamiento con corticosteroides en el shock séptico. Se desconoce también la dosis individual de cada paciente según la severidad de la enfermedad, debido a que la relación entre el cortisol plasmático y la actividad del cortisol en los tejidos es desconocida.

Al igual que en humana, en medicina veterinaria se han sugerido las mediciones del cortisol basal, de ACTH y la estimulación con ACTH para diferenciar pacientes que puedan tener CIRCI. En un estudio se evaluó a los perros con respuesta inflamatoria sistémica secundaria a infección con un test de estimulación con ACTH, midiendo el cortisol basal y una hora tras la administración de 250 µg de ACTH. Los perros con un aumento de cortisol menor o igual a 3 µg/dl parecen más predispuestos a la hipotensión y tienen menores tasas de supervivencia, comparado con aquellos con aumento mayor de 3 µg/dl⁵¹. Otro estudio ha obtenido resultados similares en perros con sepsis, trauma severo y síndrome de dilatación-vólvulo gástrico⁵⁰. En estudios más recientes, los perros con enfermedades críticas tienen valores de cortisol basal más altos que aquellos sin ninguna enfermedad^23,56, mientras que los niveles de cortisol tras estimulación con ACTH no muestra diferencias significativas⁵⁵. Además, los niveles de cortisol elevado constituyen un valor predictivo negativo en cuanto a la supervivencia²³.

Los estudios realizados en gatos han utilizado el cortisol basal, la estimulación con ACTH y los valores de delta cortisol. Algunos autores sugieren que los gatos críticos tienen concentraciones de cortisol basal más elevadas que los gatos sanos⁵⁷. En los estudios donde realizan la estimulación con ACTH, se administran 125 µg de ACTH sintética por gato^57,58. Sugieren que los valores de delta cortisol en gatos sépticos son menores que en gatos no enfermos, pero no proporcionan un valor de corte exacto para CIRCI. Además, no parecen existir diferencias significativas en cortisol basal, cortisol posestimulación con ACTH y delta cortisol en los gatos supervivientes y en los fallecidos, o entre los sépticos y no sépticos^57,58.

Debido a los estudios realizados en medicina humana y a los avances en la compresión de la fisiopatología del CIRCI, parece que los valores de cortisol en los pacientes caninos y felinos pueden representar marcadores de la severidad de la enfermedad más que un diagnóstico de CIRCI, por lo que no pueden realizarse por el momento recomendaciones de cómo realizar el diagnóstico. La Sociedad Europea de Endocrinología Veterinaria (European Society of Veterinary Endocrinology, ESVE por sus siglas en inglés), presenta dudas sobre la evidencia de la existencia del CIRCI, aunque sí que menciona que algunos pacientes críticos hipotensos, no responsivos a fluidoterapia ni a vasopresores, pueden beneficiarse de la administración de fármacos con actividad glucocorticoide⁵⁹.

En medicina humana, en pacientes con shock séptico que no responden a fluidoterapia (Tabla 1) ni a dosis intermedias-altas con vasopresores, las guías actuales de CIRCI² recomiendan dosis bajas de hidrocortisona (< 400 mg/día/adulto) al menos durante 3 días.

Las guías Surviving Sepsis recomiendan dosis más bajas (200 mg/día/adulto)²⁴. Sin embargo, ambas guías coinciden en la baja evidencia de estas recomendaciones. Suele administrarse la hidrocortisona dividiendo la dosis total de 200 mg/día/adulto en 4 bolos de 50 mg cada 6 horas, o bien administrando una infusión continua intravenosa de hidrocortisona de 10 mg/h, previa administración de un bolo de carga de 100 mg. Una vez establecido el tratamiento, algunos estudios sugieren mantener la dosis previamente establecida durante un máximo de 7 días^7,8 o hasta la descarga de UCI⁸; otros estudios sugieren mantener la dosis de 200 mg/día/adulto durante 5 días, con una reducción paulatina durante los 6 días posteriores⁶⁰.

Como ya se ha comentado, en medicina veterinaria existen evidencias limitadas sobre si los perros y gatos con enfermedades críticas e hipotensión persistente a pesar del tratamiento con fluidoterapia (Tabla 2) y vasopresores (Tabla 3), pueden verse beneficiados de la administración de corticosteroides a dosis bajas. Los estudios publicados en pacientes caninos no encuentran diferencias significativas en la supervivencia de perros con shock séptico tratados con hidrocortisona^21,51, aunque ambos presentan un número limitado de casos. En estudios más antiguos, en pacientes con sospecha de CIRCI se describe en uso de hidrocortisona a dosis de 0.5 – 1 mg/kg/6 h en bolo IV^51,54,55, o la dosis total diaria equivalente administrada en infusión continua.

En el estudio más reciente²¹, administraron hidrocortisona a una dosis inicial de 1 mg/kg IV como bolo de carga, seguido de una infusión continua a dosis de 0.08 mg/kg/h (o 2 mg/kg/día), en pacientes en shock séptico con sospecha de CIRCI, que presentan puntuaciones mayores en escala de gravedad APPLE que aquellos pacientes en shock séptico pero sin sospecha de CIRCI. Se han publicado casos aislados de pacientes sépticos en los que, tras la administración de hidrocortisona, ha podido retirarse paulatinamente la administración de vasopresores^53-55. En los pacientes en los que se comience la terapia con hidrocortisona, se aconseja continuar con ella en caso de que presenten mejoría en las 24 primeras horas de administrar el fármaco (Figura 3).

Tampoco existen protocolos que indiquen la duración del tratamiento con hidrocortisona tras las primeras 24 h. Algunos estudios sugieren continuar con la dosis previamente descrita durante 3- 4 días y posteriormente realizar una disminución gradual de dosis durante otros 3 – 4 días⁹, o ir disminuyendo la dosis un 50 % cada 48 h⁵³.

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