Síndrome de antidiuresis inadecuada en perros y gatos

La hiponatremia es una alteración frecuente en perros y gatos hospitalizados, y la severidad se relaciona de manera directa con la mortalidad. Afortunadamente, la mayoría de las veces la hiponatremia es leve a moderada debido a causas corrientes como pérdida de líquidos por vía digestiva o renal y su expresión clínica es la de una deshidratación hipotónica. Otra causa habitual son los trastornos congestivos como insuficiencia cardíaca, hipertensión portal y falla renal oligoanúrica. En gran parte de estos trastornos el tratamiento se centra en el adecuado manejo de la causa y el manejo de los niveles de sodio no amerita grandes ajustes. Sin embargo, cuando la hiponatremia es severa, puede amenazar la vida y requiere un enfoque diagnóstico y terapéutico específico y especial. Una causa bien conocida de hiponatremia grave es la insuficiencia adrenal, más no la única. En la práctica, se suelen ver perros y gatos hospitalizados graves con hiponatremias severas en las que no se logra identificar una causa razonablemente convincente, una posibilidad es el síndrome de secreción inapropiada de ADH, actualmente denominado síndrome de antidiuresis inadecuada (SIADH) por la European Society of Endocrinology. El síndrome fue descrito originalmente por William B. Schwartz y Frederic C. Bartter, de ahí el epónimo síndrome de Schwartz-Bartter.

• Recordar que la hiponatremia se estudia clasificándose según la osmolaridad y el estado de la volemia. Las causas más frecuentes en clínica de animales pequeños son las hipoosmolares hipovolémicas e hipervolémicas.
• El SIADH genera una hiponatremia hipoosmolar euvolémica.
• Por mecanismos aún no bien aclarados, el hipotálamo produce ADH o vasopresina, pese a que la osmolaridad de la sangre no está elevada, no se genera exceso de ADH; y por eso el nombre de secreción inadecuada y no hay un prefijo híper para su denominación.
• Al secretarse ADH con osmolaridad normal o incluso baja, el riñón reabsorbe una cantidad excesiva de agua mediante la activación de receptores V2, lo que culmina con la dilución del plasma, caída progresiva de los niveles de sodio en sangre con hiponatremia y disminución de la osmolaridad del líquido extracelular (LEC).
• Si bien, hay sobrecarga hídrica, no se genera hipervolemia. Esto debido a que la retención de agua diluye el LEC, genera hiponatremia, baja la osmolaridad del LEC con respecto al líquido intracelular (LIC), favoreciendo un gradiente osmótico hacia el LIC. De esta manera, se expande más el LIC que el LEC. Por esto, la consecuencia más grave es el edema cerebral citotóxico y no congestión por hipervolemia.
• Otra alteración relevante es que existe una excreción inadecuada de sodio. El riñón sigue eliminando sodio pese a la hiponatremia. Aunque el paciente parece “euvolémico”, existe una pequeña expansión del volumen circulante efectivo que es detectado por el riñón, inhibiendo el sistema renina angiotensina aldosterona y aumenta la secreción de péptidos natriuréticos.
• Si se instaura de manera aguda y no es advertida a tiempo, se puede desarrollar edema cerebral, pues la caída de la osmolaridad del LEC cerebral, ocasiona entrada de agua hacia las neuronas.
• Al contrario, si se instaura de manera gradual, la neurona baja su osmolaridad interna, eliminando partículas osmóticamente activas, hasta equilibrarse con la osmolaridad del LEC. La neurona no detecta activamente la caída de osmolaridad mediante un sensor molecular clásico. Lo que ocurre es un proceso físico-bioquímico gradual, donde la propia neurona sufre el cambio osmótico y luego activa mecanismos compensatorios.
  • La hinchazón celular activa varios mecanismos mecano-sensibles conocidos como Stretch-activated channels. La distensión de la membrana hace que estos canales cambien su probabilidad de apertura, permitiendo la salida de potasio, cloruro y calcio, iniciando el mecanismo regulatorio de volumen (MRV).

La segunda fase del MRV es la eliminación de osmoles orgánicos al interior de las neuronas que ocurre durante horas y días. Se produce disminución de la síntesis de mio-inositol, taurina, betaína. Glutamato y glutamina.

• En personas las causas están muy bien aclaradas y documentadas, incluyendo alteraciones del SNC, fármacos, enfermedades pulmonares, neoplásicas, renales e idiopáticas.
  • Un estudio prospectivo de 121 personas hospitalizadas de manera consecutiva con Na inferior a 130 mmol/l en un solo hospital de Alemania, que fueron evaluados por un endocrinólogo sénior de acuerdo con un protocolo de diagnóstico riguroso, determinó que el 35 % tenía SIADH, el 32 % hipovolemia, el 20 % hipervolemia (insuficiencia cardíaca, cirrosis, angioedema), el 7 % hiponatremia inducida por tiazidas, el 4 % polidipsia primaria y el 2 % insuficiencia suprarrenal¹.
• Lamentablemente, en veterinaria, sólo existen algunos reportes de casos. En la opinión del autor, es probable que se trate de un trastorno infradiagnosticado y debería sospecharse en todo perro y gato con hiponatremia moderada a severa.
  • En el estudio de Ueda y cols., que evaluó más de 4 mil perros y 2000 gatos con hiponatremia, hubo 309 pacientes con hiponatremia moderada a severa (<130 mmol/l). De los cuales hubo sólo 5 animales que cumplieron criterios de SIADH. Sin embargo, hubo 23 animales sin causa aparente, de los cuales varios de ellos cumplen diagnóstico probable de SIADH, de no ser por lo estricto de los criterios actuales, definidos por estándares de medicina humana².
  • Un registro multicéntrico internacional de 1524 personas con SIADH, encontró que la causa era indeterminada en el 35.2 %, neoplasia maligna en el 23.6 %, inducida por fármacos en el 17.8 %, enfermedad pulmonar en el 10.7 %, patología del SNC en el 8.5 % y otras causas en el 14.1 %³.
  • En el estudio prospectivo alemán mencionado anteriormente, entre 42 pacientes que cumplían los criterios para SIAD, la causa atribuida fue cáncer en el 48 %, infección bacteriana aguda en el 19 %, náuseas y vómitos en el 18 % e iatrogénica (por análogos de ADH) en el 4 % (2 pacientes)¹.
• Algunas neoplasias (p. ej., carcinoma pulmonar de células pequeñas) pueden liberar péptidos parecidos a ADH y en otros trastornos como infecciones o inflamaciones pueden liberar ADH. IL-6 se ha correlacionado fuertemente con hiponatremia mediada por ADH^27,28.
• La hipoxemia es un potente estímulo para la secreción de ADH, independiente de la osmolaridad, esto podría explicar el SIADH ocasionado por trastornos pulmonares en perros y personas.
• Algunos fármacos muy utilizados en pequeños animales son causas bien documentadas de SIADH en personas (p. ej., fluoxetina, amitriptilina, gabapentina, vincristina, ciclofosfamida, carboplatino, metotrexato, morfina, tramadol, fentanilo, enalapril, amiodarona, imatinib y omeprazol).
• Algunos medicamentos estimulan la liberación desde la neurohipófisis de ADH, mediante estimulación química o irritativa, otros hacen más sensible el riñon a la ADH. Algunos agentes quimioterapéuticos pueden inducir células neoplásicas o inflamadas a producir ADH.
  • En medicina veterinaria, se han descrito como causas la neumonía por aspiración, la meningoencefalitis infecciosa y no infecciosa, la hidrocefalia congénita, neoplasias, infecciones graves, enfermedades hepáticas, anestesia general, trauma encefálico y también casos idiopáticos^{4-14, 34}.
• El autor ha sospechado la presencia de SIADH en perros hospitalizados por parvovirosis, neumonía o que habían recibido tratamiento con vincristina.
• Algunos estudios han mostrado un mayor riesgo de hiponatremia y SIADH en personas mayores de 60 años^15-16.
  • El envejecimiento y la fragilidad reducen la capacidad de mantener la homeostasis en respuesta a alteraciones ambientales, relacionadas con enfermedades e iatrogénicas en el equilibrio hídrico¹⁷.
  • Los mecanismos pueden incluir alteración de la sensación de sed, reducción del agua corporal total, reducción de la tasa de filtración glomerular, pérdida de la capacidad de concentración urinaria, disminución de la respuesta renal a la AVP, además de los efectos de comorbilidades y medicamentos acumulados^18-22.
  • La reducción de la función renal asociada a la edad se produce debido a la pérdida de masa parenquimatosa, tubulopatía, fibrosis intersticial, glomeruloesclerosis y derivaciones arteriolares microscópicas^{17, 19}.
• Estas anormalidades fisiopatológicas también han sido documentadas en perros y gatos^23-26. Pero no es claro si estos animales tienen mayor riesgo de hiponatremias y SIADH.

En medicina veterinaria, el diagnóstico de SIADH sigue principios similares a los de medicina humana, pero adaptados a las limitaciones clínicas y de laboratorio en perros y gatos. No existe una prueba única: se diagnostica por criterios clínicos, gasometría/bioquímica y exclusión de otras causas de hiponatremia(Tabla 1).

• El objetivo es corregir la hiponatremia sin causar desmielinización osmótica y controlar la causa subyacente.
• El pilar del manejo es la restricción de la ingesta hídrica de un 30-40 %. En perros y gatos se pautan 30-40 ml/día. Si el Na+ aumenta > 2 mmol/l en 6 h la restricción es efectiva.
• Otra medida importante es la identificación y adecuado manejo de la causa.
• En casos refractarios la combinación de NaCl 3 % con furosemida suele ser razonable.
  • Los expertos recomiendan tratar la hiponatremia aguda sintomática (por lo general Na < 120 mmol/l con signos neurológicos) mediante bolos repetidos de 100-150 ml o administración intravenosa de 2-4 ml/kg de NaCl 3 % en 20-40 minutos hasta alcanzar el aumento deseado de sodio sérico. Como alternativa, se puede administrar una infusión continua a dosis de 0.5-1 ml/kg/h. La comparación entre ambos enfoques aún está en debate²⁷.
  • Sin embargo, existe una mayor posibilidad de sobrecorrección con NaCl 3 % en bolo.
  • Uno de los pocos estudios recientes sobre hiponatremia grave por SIADH investigó prospectivamente a 50 personas tratadas con NaCl 3 % administrada mediante bolo lento (20 ml/h) o mediante bolo intermitente rápido (hasta dos bolos de 100 ml de NaCl 3 %). El objetivo principal fue valorar "sobrecorrección" en cualquier periodo dado, definida como un aumento en el nivel de Na > 12 o 18 mmol/l dentro de 24 o 48 h, respectivamente. Los resultados demostraron que ambos esquemas de administración para el tratamiento de la hiponatremia fueron eficaces y seguras, sin diferencias en la necesidad de sobrecorrección. Sin embargo, el bolo rápido presentó una menor incidencia de tratamiento para reducir nuevamente los niveles de sodio y tendió a ser más eficaz para alcanzar el nivel deseado en la primera hora en comparación con bolo lento. En general, los resultados mostraron que el bolo rápido es el tratamiento preferido para la hiponatremia sintomática³⁰.
  • La pregunta sigue siendo si tratar la hiponatremia crónica severa, <120 mEq/l. Aunque todavía no hay un ensayo controlado aleatorizado sobre dicho tratamiento, el NaCl 3 % lento, incluso en pacientes asintomáticos con un seguimiento regular para prevenir el síndrome de desmielinización, sería útil³¹.
  • La furosemida es eficaz en el tratamiento de la hiponatremia euvolémica por SIADH, particularmente cuando la osmolaridad urinaria es > 350 mOsm/kg (DU ≥ 1020) y es razonable su uso en todo paciente cuando se pauta NaCl 3 %, aunque la evidencia es escasa³².
• Una terapia adicional en personas con SIADH con Na < 130 mEq/l y síntomas que no responden a restricción de agua, son los vaptanos, antagonistas de los receptores V2 y V1a de vasopresina (tolvaptan y conivaptán). Si bien, se ha usado con éxito en un par de casos, su alto costo y riesgo de sobrecorrección, no la hacen una terapia atractiva en veterinaria, además no se encuentra disponible en Chile^{13, 33}. Para acceder a este medicamento, por lo general se debe recurrir a la importación de uso personal, vía solicitud excepcional al ISP, o a través de un médico especialista que tramite el tratamiento directo mediante las normativas vigentes en Chile.

• La mortalidad y el pronóstico de los animales con SIADH es difícil de valorar pues se trata de una condición poco frecuente y la mayoría de las publicaciones son series casos o casos individuales. Aun así, se pueden extraer algunos datos.
• La mayoría de las veces la mortalidad dependerá de la causa y la severidad de la hiponatremia, con datos que varían entre un 30-60 %.

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