Evaluación y tratamiento del dolor agudo en la especie felina (Parte 2)

En el pasado, la estimación y tratamiento del dolor asociado a procesos agudos como traumatismos, procesos infecciosos o inflamatorios, enfermedades sistémicas, así como a aquellas inherentes al periodo posoperatorio, resultaba un handicap en la especie felina, fundamentalmente ante la falta de escalas de evaluación de la nocicepción, el desconocimiento de la farmacología analgésica y la ausencia de protocolos específicos para su manejo y tratamiento.

Esta serie de artículos pretende realizar una revisión en la evaluación del dolor y de la terapéutica farmacológica del dolor agudo, ante los importantes avances que se han producido en el campo de la analgesia felina en los últimos años, habida cuenta de las consecuencias que este puede generar sobre el animal, entre las que destacan el incremento del trabajo miocárdico y del consumo de oxígeno, la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y del sistema nervioso simpático, el incremento de infecciones secundarias, o el retraso en la cicatrización asociados a la presencia de dolor, así como al desarrollo de efectos adversos relacionados con los principales principios activos tales como la excesiva sedación, hipotermia, depresión cardiorrespiratoria o íleo asociado ^1-3 .

El tratamiento del dolor agudo en la especie felina resulta un reto no solo ante el metabolismo variable de ciertos fármacos, si no dada su predisposición a determinados procesos mórbidos, así como a circunstancias como la dificultad para administrar medicación oral o la limitada cantidad de principios activos disponibles, considerándose todos ellos factores limitantes a la hora de establecer un protocolo analgésico seguro y efectivo.

En la mayoría de los casos se opta por pautas de analgesia multimodal basadas en el uso de analgésicos con mecanismos de acción diferentes, cuyo objetivo final es establecer sinergia farmacológica y/o efectos aditivos, así como reducir la probabilidad de que se produzcan fenómenos como hiperalgesia, alodinia y sensibilización central, minimizando a su vez los efectos secundarios de dichos fármacos ante su empleo a dosis bajas (figura 1).

Además la analgesia preventiva juega un papel fundamental en estos pacientes, ya que la administración de fármacos y técnicas adyuvantes previamente al estímulo nociceptivo presenta numerosos beneficios, al disminuir sustancialmente las necesidades analgésicas durante el periodo perioperatorio^4-6, si bien la pauta farmacológica ha de resultar efectiva en el control del dolor incisional e inflamatorio que se produce tanto al inicio como durante el acto quirúrgico^7,8, resultando los anestésicos locales fundamentales en estos casos dada la posibilidad de reducir tanto la transducción como la transmisión del dolor.

Antinflamatorios no esteroideos

Los antinflamatorios no esteroideos (AINEs) son la piedra angular en el tratamiento del dolor agudo en la especie felina, fundamentalmente ante sus propiedades antiinflamatorias, antipiréticas y analgésicas. Éstos presentan un efecto de hasta 24 horas que se debe a la inhibición reversible de la ciclooxigenasa (COX) (tabla 1).

Los AINEs son metabolizados principalmente por glucuronidación⁹,por lo que pueden resultar potencialmente tóxicos o presentar una tasa de excreción más lenta en que en perros, lo que podría explicar tanto la mayor duración del efecto farmacológico -que radica no solo en la metabolización, si no en la acumulación a nivel sistémico- como la mayor incidencia de efectos adversos relacionados con su administración en la especie felina, hechos por los que se considera que el margen de seguridad es menor en lo que respecta a fármacos como los opioides o los agonistas α2-adrenérgicos.

Por norma general, su uso está contraindicado en casos de hipovolemia, enfermedad hepática o daño renal concurrente, así como en procesos gastrointestinales, sospecha de hemorragia o disfunción plaquetar¹⁰. No obstante, existe evidencia científica de que los AINEs pueden utilizarse en regímenes terapéuticos adaptados en gatos con enfermedad renal crónica incluso a largo plazo¹¹, si bien siempre se ha de valorar la relación beneficio-riesgo para el paciente, sobre todo en aquellos casos en los que exista enfermedad renal leve, en los que es necesario realizar una monitorización exhaustiva^12,13.

En la actualidad, se recomienda la administración de AINEs previamente al procedimiento quirúrgico, si bien en ocasiones se valorará retrasar ésta hasta el periodo de recuperación, especialmente en gatos geriátricos que presenten cierto deterioro en la función renal o en aquellos animales con predisposición a padecer episodios de hipotensión durante la anestesia, en los que tiene sentido su aplicación durante el periodo postoperatorio, una vez restaurada la volemia.

Meloxicam

Se trata de un inhibidor COX-2 preferencial con una vida media mayor que la del robenacoxib, disponible en numerosas presentaciones clínicas, que tiene una alta biodisponibilidad tras la administración oral o subcutánea. Este fármaco se destina al tratamiento del dolor agudo relacionado con procesos quirúrgicos o en casos de dolor inflamatorio agudo, visceral o musculoesquelético y a diferencia de otros inhibidores de la ciclooxigenasa, presenta un metabolismo oxidativo y una eliminación fecal¹⁴, habiendo sido aprobado para su administración diaria a largo plazo en la Unión Europea^15,16.

Robenacoxib

El robenacoxib es un antinflamatorio no esteroideo con una alta selectividad para la inhibición de la COX-2, que presenta una vida media relativamente corta en sangre -de aproximadamente 3 horas- y cuya actividad sobre el lecho inflamatorio es de al menos 24 horas¹⁷. Éste ha demostrado cierta superioridad en lo que respecta al meloxicam a nivel perioperatorio¹⁸, contribuyendo a la eficacia del tratamiento del dolor en dicho periodo.

Además, un estudio determinó la seguridad del robenacoxib durante su administración a medio plazo a un rango de dosis de entre 1 y 2,4 mg/Kg PO, no evidenciándose cambios en la bioquímica, el urianálisis o a nivel histopatológico, sin episodios de toxicidad asociada al tratamiento con este principio activo¹⁹.

En todo caso, cabe reseñar que los efectos digestivos, hepáticos o renales del robenacoxib son poco frecuentes, incluso en aquellos gatos con enfermedad renal, considerándose la presencia de vómitos como el fenómeno adverso más habitual durante el tratamiento.

Carprofeno

El carprofeno se puede administrar en inyección única por vía subcutánea o intravenosa para el manejo del dolor postoperatorio, considerándose su efecto equivalente al del meloxicam o el ketoprofeno²⁰, si bien su eliminación es significativamente más lenta en gatos que en perros²¹.

En la especie felina no se recomienda su administración reiterada, si bien se requieren estudios adicionales que garanticen su eficacia y seguridad a corto plazo, dada su potencial toxicidad gastrointestinal, generalmente asociada a las pautas de administración inadecuada o a la presencia de procesos mórbidos concomitantes.

Opioides

Los opioides juegan un papel fundamental en el tratamiento del dolor agudo en la especie felina, especialmente ante su amplio margen de seguridad, la posibilidad de antagonizar su efecto en caso de reacciones adversas y su capacidad analgésica^22-24.

Éstos se pueden administrar por numerosas vías -p.ej, transmucosa, subcutánea, intramuscular, intravenosa, epidural, transdérmica o intraarticular- y su clasificación farmacológica se realiza en función del receptor opioide con el que interaccionan, presentando una potencia analgésica variable.

Habitualmente los agonistas puros de los receptores µ como la metadona, la morfina, la petidina o el fentanilo se destinan al tratamiento del dolor moderado a severo, mientras que en procesos menos dolorosos se emplean agonistas parciales como la buprenorfina, habiendo de evaluarse el grado de dolor de manera sistemática para valorar la eficacia y duración del efecto analgésico.

En gatos, los opioides pueden producir anomalías en el comportamiento como euforia leve, disforia y vocalización, eventos gastrointestinales como íleo paralítico, así como efectos estimulantes ante su administración a dosis elevadas²⁵, generando variaciones en la presión arterial, la frecuencia cardiaca o midriasis²⁶ que dura más allá del periodo anestésico. Además pueden producir la liberación de epinefrina, norepinefrina y dopamina, aunque se considera que a dosis adecuadas los efectos sobre el sistema cardiovascular son mínimos.

No obstante, en ciertas ocasiones el incremento del tono vagal puede conducir al desarrollo de bradicardia, aunque generalmente no se producen cambios significativos en la contractibilidad miocárdica, la resistencia vascular periférica o la presión arterial, si bien dichos efectos pueden acentuarse cuando se combinan con agonistas α-2 adrenérgicos o anestésicos generales.

Cabe destacar que estos fármacos han de utilizarse con cautela en pacientes con incremento de la presión intracraneal, dado el potencial desarrollo de vómitos y depresión respiratoria²⁷ que podrían resultar deletéreos para el animal.

Del mismo modo, el uso ciertos principios activos como el butorfanol, la buprenorfina y la morfina puede conducir al desarrollo de hipertermia²⁸ como consecuencia de su acción sobre el umbral del centro termorregulador y la termogénesis^29,30, aunque generalmente se trata de un fenómeno autolimitante ya que la temperatura basal se restablece cinco horas después su administración sin necesidad de tratamiento.

Tal y como se describía con anterioridad, los agonistas opioides se pueden antagonizar con naloxona, aunque es imprescindible conocer que la duración de acción de este fármaco podría ser más corta que la del opioide a revertir, por lo que resulta primordial la correcta monitorización del paciente con la finalidad de evitar la aparición de fenómenos como la renarcotización.

Metadona

Es un agonista puro del receptor µ que posee una potencia analgésica similar a la morfina, pero que a diferencia de ésta raramente tiene efectos eméticos, ni genera disforia. Además, presenta propiedades analgésicas relacionadas con el antagonismo no competitivo del receptor NMDA, modulando además las vías descendentes del dolor a través la inhibición de la recaptación de la norepinefrina y la serotonina³¹.

Presenta una rápida absorción por vía intramuscular, descartándose la utilización de la vía subcutánea al considerarse errática y deficiente. Generalmente tiene un inicio de acción rápido por vía intravenosa, habiéndose comprobado que la ruta de administración de este principio activo puede afectar notablemente a la duración de la analgesia³².

Adicionalmente, la metadona presenta una tasa de eliminación más lenta que en el perro^33,34, no generando liberación de histamina por vía intravenosa, mientras que ciertos estudios publicados en la última década han mostrado resultados prometedores cuando se utiliza la vía transmucosa oral^35,36.

Morfina

La morfina es un agonista µ puro cuyos efectos analgésicos en la especie humana se deben a los metabolitos morfina-6-glucuronido y morfina-3-glucuronido, pero que en la especie felina se producen en muy pequeñas cantidades³⁷. No obstante, genera un efecto analgésico directo de entre cuatro y seis horas, potenciando la sedación, especialmente cuando se combina con α2-agonistas o acepromacina, siendo su tasa de eliminación similar a la de la especie canina.

La administración de morfina cursa con la aparición de salivación y vómitos, que comprometen el bienestar del animal. Además, dada la posibilidad de liberación de histamina tras su administración endovenosa, -que resulta en vasodilatación, taquicardia e hipotensión-, se considera de elección la vía intramuscular.

Cuando se utiliza por vía epidural (0.1 mg/Kg), se une directamente a los receptores opioides de la asta dorsal de la médula espinal, lo que permite una disminución de la concentración alveolar mínima del 31 %³⁸, con una larga duración de acción (de hasta 24 horas), siendo los principales efectos secundarios el prurito y la retención urinaria, si bien se producen en un número pequeño de casos.

Petidina

Es un agonista puro que en la especie felina que presenta un inicio de acción variable, de 10 a 30 minutos y una duración del efecto analgésico corta, de 1 a 2 horas³⁹.

La vía de elección es la intramuscular, ya por intravenosa produce una liberación de histamina que puede generar consecuencias severas sobre el animal. Además, este principio activo no resulta una opción válida para el tratamiento del dolor postoperatorio, dado que los gatos se muestran poco tolerantes a las inyecciones intramusculares repetidas, si bien se considera como una alternativa óptima en aquellos casos en los que se precisa de una analgesia de corta duración.

Por otro lado, la meperidina tiene propiedades anticolinérgicas y simpaticomiméticas que pueden resultar de ayuda en gatos con bradicardia o pacientes pediátricos en los que la presión arterial y el gasto cardiaco son dependientes de la frecuencia cardiaca y que carecen de capacidad compensatoria mediante cambios en el volumen sistólico.

Fentanilo

El fentanilo es un agonista µ puro potente con rápido inicio de acción⁴⁰, una duración aproximada de 30 minutos tras su administración aislada y una rápida eliminación. Su plasticidad terapéutica lo convierte en un opioide ideal para su uso durante intervenciones quirúrgicas y en el periodo perioperatorio, especialmente mediante el uso de infusiones a ritmo constante. Su uso permite reducir los requerimientos de anestésicos halogenados durante la anestesia, por lo que resulta de utilidad para disminuir los efectos hipotensivos de los anestésicos inhalatorios, hecho a tener en cuenta en animales inestables.

Los parches de fentanilo constituyen una alternativa en el tratamiento del dolor agudo, especialmente en el periodo postoperatorio, ya que disminuyen la necesidad de sistemas de infusión y como consecuencia mejoran la movilidad del paciente. No obstante, existe cierta variabilidad individual, habiéndose registrado una mayor biodisponibilidad tras la colocación inmediata el parche⁴¹. Además, éstos presentan un lapso hasta el inicio de la acción farmacológica de entre 6 y 18 horas, por lo que es necesario adaptar la pauta analgésica durante este tiempo, considerándose que la duración de los efectos analgésicos es de hasta 3 días⁴², con un efecto sostenido de hasta 8 horas tras su retirada.

La dosis recomendada es de 3 a 5 mcg/Kg/h -parches de 25 mcg/h para un gato de 5 Kg-, siendo los riesgos potenciales la exposición accidental del compuesto al ser humano -p.ej, contacto o ingestión- o la sobredosificación.

En la actualidad, existen dos presentaciones disponibles para su uso en la especie felina. El parche reservorio, compuesto por cuatro capas -adhesiva interior, membrana de control, capa reservorio y capa exterior protectora- no cortable, ante la potencial liberación errática del compuesto con la consecuente sub o sobredosificación, y el parche tipo matrix que tiene un riesgo menor de sobredosificación incluso al dividirlo, ya que el fentanilo se incorpora en gotas de propilenglicol.

Buprenorfina

La buprenorfina está autorizada para el tratamiento del dolor agudo en gatos y permite su administración por vía oral transmucosa, subcutánea, intramuscular, intravenosa o transdérmica, con una amplia variabilidad en la duración de los efectos en función de la dosis y la vía seleccionada.

Ésta no se considera el analgésico de elección en aquellos gatos que requieren de terapia antinociceptiva inmediata, ya que el tiempo desde su administración hasta el inicio de acción farmacológica puede ser de hasta 45 minutos. Por lo general, se considera que su pico de acción se alcanza a los 90 minutos⁴³, presentando una duración de su efecto de hasta 8 horas⁴⁴.

Respecto a la administración oral transmucosa (OTM), la absorción de la buprenorfina se debe al estado no ionizado del fármaco, lo que dado el ambiente alcalino de la cavidad oral⁴³ convierte a este principio activo en un analgésico óptimo para el tratamiento del dolor postquirúrgico tras el alta hospitalaria, habiendo de tener en cuenta que hay múltiples situaciones en las que el pH oral fluctúa -p.ej, gingivitis, estomatitis, infecciones orales-, siendo su absorción deficiente en estos casos.

Por añadidura, estudios adicionales mostraron que en aquellas ocasiones en las que se utilizaba la vía transmucosa oral o subcutánea, se requería un rescate analgésico más frecuente que cuando se optaba por la administración intramuscular o intravenosa⁴⁵, estableciéndose como conclusión que la vía subcutánea podría ser errática y poco efectiva en estos casos⁴⁶.

En los últimos años, se ha estudiado una formulación de buprenorfina que permite espaciar el intervalo de administración⁴⁷, habiéndose demostrado además la eficacia ante la administración de dosis elevadas por vía subcutánea de la formulación acuosa de buprenorfina, no apreciándose efectos adversos ni reacciones significativas⁴⁸.

Butorfanol

Es un agonista de los receptores K y antagonista de los receptores µ que se puede administrar por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa, que presenta propiedades sedantes, generando poca depresión respiratoria, aunque su poder analgésico es muy limitado y con una corta duración de acción -de entre una y dos horas tras su administración^49,50-, presentando un efecto techo -ceiling point-, por lo que no se considera una opción en el tratamiento del dolor agudo.

Tramadol

El tramadol presenta una actividad mixta como agonista opioide débil e inhibidor de la recaptación de la norepinefrina y serotonina, cuya presentación oral tiene una baja palatabilidad, siendo frecuente la aparición de sialorrea tras su administración.

Dicho principio activo genera una analgesia de calidad^51-53, si bien puede producir efectos adversos como sedación, disforia, depresión respiratoria, midriasis, episodios gastrointestinales o síndrome serotoninérgico⁵⁴, especialmente ante la administración concomitante de antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la monoamonoxidasa u otros inhibidores de la serotonina.

A diferencia de los perros, los gatos producen el metabolito M1 -O-desmetiltramadol- en mayores concentraciones^55,56, si bien se ha registrado cierta variabilidad entre individuos en la especie felina, por lo que se requiere de una monitorización estricta durante el uso del mismo⁵¹.

Alfa 2 agonistas

Presentan efectos, sedantes, analgésicos -tanto a nivel espinal como supraespinal^57,58- y relajantes musculares, pudiéndose administrar por vía parenteral, en microdosis a nivel intraoperatorio, en infusiones a ritmo constante, por vía epidural, intratecal o intraarticular, si bien pueden causar depresión cardiovascular -bradicardia, hipertensión/hipotensión, disminución del gasto cardiaco-, por lo que su uso se ha de evitar en caso de enfermedad cardiovascular.(Tabla 3).

Dado el impacto que pueden ocasionar sobre el gasto cardiaco, con la consecuente disminución del transporte de oxígeno a los tejidos, se ha de evitar su uso a pacientes anémicos, así como en caso de procesos mórbidos concurrentes que produzcan émesis, ya que cursa con vómitos en más del 75% de los gatos cuando se dosifica por vía oral transmucosa o intramuscular⁵⁹ o en los minutos posteriores en el caso de la administración epidural⁶⁰.

Los agonistas α-2 establecen sinergia farmacológica con otros analgésicos y pueden emplearse en aquellos casos en los que el paciente sea refractario al tratamiento con opioides, si bien generan cierto grado de sedación que puede resultar un obstáculo para la evaluación del dolor.

La dexmedetomidina confiere analgesia en el paciente felino durante aproximadamente 120 minutos⁶¹, habiéndose utilizado en gatos conscientes a dosis bajas⁶² -5-20 mcg/Kg IV- y dosis elevadas⁵⁹ -40 mcg/Kg IM-, considerándose su poder analgésico menor al de la buprenorfina.

Las propiedades farmacológicas de la dexmedetomidina como su bajo peso molecular, su carácter lipofílico y su pKa de 7.1 frente al pH oral de los gatos de en torno a 8-9, determinan la viabilidad de esta vía dada su elevada biodisponibilidad.

Además, la aplicación oral transmucosa de 40 mcg/Kg de dexmedetomidina utilizando el mismo modelo animal, determinó una analgesia similar a la obtenida por vía intramuscular⁵⁹

Su administración por vía epidural produce analgesia de mayor duración que en los casos de las vías intravenosa o intramuscular⁶³. No obstante, la absorción sistémica de los agonistas α-2 en el espacio epidural es significativa dado que las dosis y tasa de absorción pueden ser similares a la vía parenteral, por lo que ha de vigilarse ante este hecho.

Además, el uso de α-2 agonistas junto a anestésicos locales parece prolongar la duración de acción del anestésico local ante su acción sobre el receptor α-2 periférico⁶⁴. Sin embargo, el uso conjunto de bupivacaína y dexmedetomidina durante el bloqueo ciático y femoral no mostró diferencias significativas en comparación al uso de bupivacaína⁶⁵.

Anestésicos locales

Los anestésicos locales son fármacos que impiden la conducción del impulso nervioso mediante el bloqueo reversible de los canales de sodio, produciendo una pérdida de la sensibilidad, minimizando el riesgo de aparición de dolor maladaptativo, así como de sensibilización periférica y central.

Éstos se pueden administrar perineuralmente como en el caso de los bloqueos anestésicos, a través de catéteres de difusión intralesional -wound soaker catheters- o de catéteres epidural, reduciendo los requerimientos analgésicos durante el periodo perioperatorio, así como los efectos adversos relacionados con la administración de ciertos anestésicos.(Tablas 4 y 5)

En los últimos años, los avances en anestesia regional, el uso complementario de las técnicas de imagen y la irrupción de los neuroestimuladores, han permitido mejorar precisión y seguridad de los bloqueos anestésicos, incorporándose no solo durante el acto quirúrgico, sino durante el periodo postoperatorio (Figuras 2 y 3)(Tabla 6).

Además, los catéteres de difusión intralesional fenestrados permiten la administración intermitente o constante de anestésicos locales, siendo una opción a tener en cuenta en cirugías tales como mastectomía, exéresis de tumores -p.ej fibrosarcoma-, amputación de extremidades, toracotomía o esternotomía o heridas de gran tamaño^{66 (Figura 4).}

Los anestésicos locales presentan un margen de seguridad estrecho, pudiendo generar reacciones severas a nivel cardiovascular y/o neurológico (arritmias, espasmos musculares, tremores o ataxia), por lo que el cálculo preciso de la dosis y el conocimiento exhaustivo de las técnicas asociadas a su utilización resulta necesario para disminuir la potencial toxicidad sistémica, administración intravenosa errática o el daño neurológico asociado a estos procedimientos.

En la especie felina, los anestésicos locales más utilizados son la lidocaína y la bupivacaina, aunque la ropivacaína se considera una alternativa a la bupivacaína al considerarse menos cardiotóxica, diferiendo todos ellos no solo en su inicio, si no en su duración de acción, por lo que han de seleccionarse en base a las necesidades individuales de cada paciente.

Ketamina

La ketamina es anestésico disociativo y antagonista no específico y no competitivo de los receptores NMDA^67,68, aunque también presenta efectos sobre receptores opioides, muscarínicos, monoaminérgicos y receptor GABA, considerándose efectiva contra el dolor agudo somático y visceral⁶⁹, suprimiendo la producción de citoquinas proinflamatorias y presentando efectos inmunomoduladores, revirtiendo la inmunosupresión inducida por dolor.

Los receptores NDMA juegan un papel fundamental en la sensibilización central y el fenómeno wind-up⁷⁰, aunque su activación ocurre más en aquellos casos de dolor maladaptativo⁷¹.

Las dosis analgésicas son de entre 0.5 y 1 mg/Kg IV, continuando con una CRI de 2-10 mcg/Kg/min mucho menores que cuando se utiliza como anestésico disociativo, considerándose como una opción adecuada en casos de hiperalgesia postquirúrgica⁷².

La segunda parte de esta serie de artículos trata de realizar un abordaje conciso y detallado sobre los principales principios activos utilizados para el tratamiento del dolor agudo en la especie felina, así como reforzar los conceptos de analgesia multimodal y preventiva que juegan un papel de extrema relevancia a la hora de instaurar una pauta analgésica de calidad. El conocimiento e integración de todos estos factores y variables por parte del clínico veterinario, garantizará una mejora en el tratamiento de los procesos nociceptivos, que tendrá como resultado final la mejora del bienestar animal y de la calidad de vida de nuestros pacientes.

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