Seguridad en el manejo de fármacos citostáticos

Cada vez más centros veterinarios ofrecen tratamientos con quimioterapia para sus pacientes oncológicos. Los efectos adversos que estos fármacos provocan en estos pacientes son bien conocidos. En cambio, los riesgos reales para quienes los manipulan aún están por determinar, por ello no se han podido establecer unos niveles seguros de exposición a estos agentes citotóxicos. Es por eso que el consenso general sugiere utilizar máxima precaución a la hora de manejar estos productos para garantizar la seguridad de todas las personas implicadas, mediante el empleo de equipos de protección y unas técnicas de manejo adecuadas.

La quimioterapia como tratamiento del cáncer en mascotas comenzó a principios de la década de los 70, apenas 25 años después del nacimiento de la oncología médica humana. Diversos estudios en los últimos 30 años han tratado de esclarecer los posibles efectos de la exposición ocupacional a los fármacos citostáticos. En los años 80 se encontraron metabolitos de estas sustancias en la orina de enfermeras que manipulaban quimioterapia mientras que otros estudios detectaron un aumento de la infertilidad, malformaciones fetales y abortos espontáneos en el personal sanitario implicado en este tipo de procedimientos. Sin embargo, estos datos no han sido concluyentes, pues a día de hoy sigue sin conocerse el impacto total que una exposición diaria a bajas dosis durante un periodo de años pueda tener sobre nuestro organismo, especialmente si tenemos en cuenta el largo periodo de latencia entre dicha exposición y el desarrollo de una posible enfermedad. Determinar estas causas resulta casi inviable puesto que tendrían que llevarse a cabo estudios clínicos prospectivos y a largo plazo. Es por todo esto, y sabiendo que muchos de estos agentes quimioterápicos son carcinógenos, mutagénicos y teratogénicos, que se alcanzó el consenso internacional sobre la necesidad de adoptar medidas de seguridad y protección. Diversas organizaciones desarrollaron guías para el manejo seguro de estos fármacos, algunas de las cuales se han adaptado a la medicina veterinaria y serán tratadas en este artículo.

La preocupación o interés en el manejo de citostáticos no sólo afecta a los especialistas en oncología veterinaria. A la profesión veterinaria cada vez se le exige ofrecer y facilitar tratamientos más sofisticados a los animales bajo su cuidado. Como resultado, muchas clínicas ofrecen quimioterapia de forma habitual. Sin embargo, sigue habiendo un desconocimiento general del riesgo real para la salud, tanto del personal como de los propietarios de los animales tratados. Este artículo tiene como objetivo reunir las medidas consensuadas por las principales organizaciones de la salud, aunque la responsabilidad final en el manejo de este tipo de tratamientos continúa siendo del veterinario y del enfermero veterinario que los lleve a cabo.

Las principales rutas de entrada de estos fármacos a nuestro organismo son las siguientes:

• La vía inhalatoria
• La ingestión de comida contaminada
• La inyección accidental
• La penetración a través de la piel o mucosas

La exposición a través de la piel es la más común debido a la extendida contaminación ambiental y a la contaminación cruzada. La exposición puede ocurrir durante la preparación y administración del fármaco, en la manipulación de fluidos corporales de animales recibiendo quimioterapia, en la eliminación de desechos o en el transporte de citostáticos. Varios estudios en medicina humana han encontrado restos de agentes quimioterápicos en superficies, manivelas de puertas, teclados de ordenador, o en el exterior de los propios viales, lo que sugiere una alta contaminación cruzada por el uso de técnicas incorrectas en uno o más de los pasos en el proceso de administración de la quimioterapia.

El objetivo principal es reducir la exposición a los mínimos niveles posibles siguiendo estas premisas:

• Disminuir la contaminación a través de personal entrenado y del uso de sistemas cerrados en la administración.
• Evitarla extensión de la contaminación a través del uso de una zona aislada para la preparación y tratamiento, la correcta desinfección del área y el desecho adecuado de los residuos.
• Minimizar la exposición del personal con el uso de equipamiento específico de protección.

El circuito completo de posible contacto con agentes citotóxicos consta de varias fases, cada una de las cuales constituye un posible riesgo de exposición en sí misma (Figura 1). En este punto es importante diferenciar entre dos aspectos, como son la seguridad del manipulador y la del paciente, siendo esta última de gran relevancia en las fases de preparación y administración, mientras que la seguridad del manipulador deberá estar presente en todo el proceso.

Recepción y almacenaje		Preparación y transporte		Administración
Tratamiento de excretas		Tratamiento de residuos
Figura 1. Fases del circuito de exposición.

Recepción y almacenaje

El primer paso consiste en adquirir los fármacos, y para ello se deben seleccionar las presentaciones comerciales que más se adapten a las dosis que utilicemos habitualmente. Son preferibles los viales de plástico en solución frente a los liofilizados y/o de cristal, para evitar manipulación en la mezcla y roturas. También es importante que las concentraciones sean de cálculo fácil para minimizar errores en la dosificación (1, 2, 5, 10, 20 mg/ml). Nunca se debe mezclar un mismo fármaco de dos presentaciones con diferente concentración. Se deben almacenar en un lugar específico de poco movimiento y bien identificado. Se aconseja que los medicamentos que necesiten refrigeración se guarden en una nevera destinada exclusivamente a ese uso. En su defecto, se mantendrán en un cajón independiente dentro de la nevera de uso habitual.

Preparación y transporte

El lugar donde se preparara y administra la quimioterapia debe estar ubicado en una zona tranquila, con poco tráfico de gente, destinada a este propósito y de fácil limpieza. La presencia de comida y bebida debe estar restringida en este área. Tal y como se ha comentado al principio, debido a la toxicidad que presentan estos fármacos las mujeres que estén planeando concebir, las embarazadas y las lactantes deberían extremar las precauciones e incluso evitar estar implicadas en cualquier paso del proceso. Es a partir de este momento cuando se vuelve de mayor importancia disponer de un personal bien entrenado en el uso de estos fármacos. Estar familiarizados con cada fármaco, vías de administración, dosis, contraindicaciones, protocolos más frecuentes, posibles reacciones anafilácticas, sensibilidad específica por razas, efectos secundarios, etc., puede marcar la diferencia a la hora de cometer errores que pongan en riesgo al personal o al paciente. Los agentes quimioterápicos poseen un índice terapéutico estrecho y pudiendo asociarse a toxicidades graves e incluso fatales si se producen sobredosificaciones. Es por ello que las dosis siempre deben ser calculadas por dos personas del equipo.

La primera fase y una de las más importantes para reducir los niveles de exposición es el correcto equipamiento de todo el personal involucrado, tanto en la fase de preparación como en la de administración. El uso de sistemas cerrados de aplicación de fármacos y las Cabinas de Seguridad Biológicas es de especial importancia a la hora de proporcionar una alta protección frente a estos agentes.

Equipamiento de protección

• Guantes:
  El uso de guantes es obligatorio para asegurar la máxima protección al paciente y al personal frente a la contaminación cruzada de microorganismos y agentes químicos, proporcionando una barrera contra material infeccioso y otros contaminantes. Los materiales que han resultado ser más óptimos para este fin son el látex sin polvo y el nitrilo, descartando así el vinilo por su elevada permeabilidad. Para exposiciones de mayor duración se recomienda el uso de guantes de mayor grosor, uso de doble guante y el cambio de los mismos con mayor frecuencia. El empleo de desinfectantes encima de los guantes está contraindicado puesto que puede debilitar la integridad de los mismos.
• Bata:
  Será desechable e impermeable, con abertura trasera y puños elásticos, colocando los guantes por encima de éstos.
• Mascarilla:
  Se recomienda el uso de algún sistema protector respiratorio, pero teniendo en cuenta que las mascarillas quirúrgicas habituales no protegen frente a la aerosolización de los citostáticos.
• Gafas:
  Se recomienda el uso de gafas que protejan los ojos en casos de derrames accidentales.

Sistemas cerrados

Hoy en día el empleo de sistemas cerrados para la aplicación de quimioterápicos está ampliamente extendido. En España existen al menos dos opciones en el mercado, y una de próxima comercialización, que ofrecen kits que incluyen los conectores para un solo uso, en otro caso consiste en cajas de 5 unidades y en otros casos envases clínicos de hasta 50 unidades, para adaptarse así a las necesidades de cada centro. Estos sistemas aseguran que no haya escape de vapores/aerosolización ni traspaso de contaminantes ambientales, bloqueando también la entrada de microorganismos infecciosos. Los diversos estudios realizados sobre la eficacia de estos dispositivos confirman menores fugas y aerosolización que la técnica abierta tradicional con jeringa y aguja. Cabe destacar que para que estos sistemas mantengan todo el circuito cerrado se han de emplear junto con jeringas con conexión luer-lock, utilizándolos también en las jeringas con las que se administran los bolos de suero (Figura 1a y 1b).

Cabinas de Seguridad Biológica

Son varios los centros privados y universitarios en España donde ya se dispone de Cabinas de Seguridad Biológica que proporcionan junto con los sistemas cerrados y el equipamiento de protección el mayor nivel de seguridad posible en la manipulación de citotóxicos. Existen varios tipos, siendo las de clase II tipo B y las de clase III las más adecuadas para este propósito puesto que ventilan hacia el exterior. Las de clase II tipo B son las más comunes, disponiendo de un flujo de aire descendiente que atraviesa una serie de filtros especiales HEPA para finalmente expulsar el aire extraído al exterior del recinto. Cuando no se disponga de cabina de flujo el fármaco preferiblemente se preparará en una bandeja metálica previamente desinfectada con alcohol 70º pudiendo colocarse un empapador o filtro específico sobre ella de tal manera que pueda transportarse hasta el lugar de administración y también desecharse todo el material que haya estado en contacto con el citostático (Figura 2).

El correcto envasado y etiquetado de los viales que aún contengan fármaco y que se puedan reutilizar es fundamental para reducir futuros errores y evitar riesgos de exposición accidental. Habitualmente se conservan en una bolsa cerrada o similar donde se escribe en el exterior el nombre del fármaco, la fecha de apertura, el volumen restante y la concentración en el caso de haber sido reconstituido. Para las jeringas precargadas se procede de igual forma, incluyendo la dilución si la hubiera.

Si la administración de la quimioterapia no se va a realizar en el mismo lugar donde ha sido preparada, se transportará en una bolsa con cierre zipper-lock y etiquetada como material citotóxico.

Administración.

Tal y como se ha comentado anteriormente el procedimiento de administración debe considerar tanto la seguridad del manipulador como la del paciente. El personal involucrado en este proceso deberá estar entrenado en la técnica y ser conocedor de los protocolos a seguir en caso de accidente, como en extravasaciones o derrames accidentales. Cabe recordar que durante todo este proceso el personal debe de estar protegido con el equipamiento específico ya nombrado. Antes de comenzar se recomienda señalizar la zona con un aviso de "quimioterapia en curso" para evitar posibles interrupciones (Figura 3).

Muchos de los quimioterápicos que se emplean en la clínica diaria se administran por vía intravenosa. Éstos se dividen en tres grupos en cuanto a su toxicidad local se refiere:

• Vesicantes: pueden provocar necrosis tisular.
• Irritantes: pueden producir dolor e inflamación durante la administración.
• No vesicantes ni irritantes.

Algunos de los más utilizados, como la vincristina o la doxorubicina, se encuentran en los dos primeros grupos, por lo que se deben extremar las precauciones durante todo su manejo. Es fundamental estar completamente concentrados en la tarea. Evitar distracciones y dedicar el tiempo suficiente a cada paciente es de vital importancia a la hora de minimizar posibles errores. También hay que tener en cuenta que muchos de nuestros pacientes acudirán en repetidas ocasiones para recibir quimioterapia, algunos incluso una vez a la semana durante varios meses, con lo cual es importante que se encuentren cómodos, administrar premios y en general facilitar una experiencia positiva que contribuya a una más fácil administración evitando los riesgos en pacientes muy nerviosos que dificultan la inmovilización.

La sujeción del paciente es una de las piezas clave para un resultado satisfactorio. Debe ser suave, pero firme. Si previamente, o en este momento, detectamos que el animal está muy nervioso o excitado, se recomienda sedar al paciente según los protocolos de cada centro. Los protocolos de sedación más comúnmente utilizados en medicina veterinaria son compatibles con los fármacos quimioterápicos sin que representen un riesgo o existan incompatibilidades conocidas.

Para comenzar, se coloca un empapador impermeable bajo la pata elegida. Las venas cefálica y safena lateral son las más habituales (se recomienda usar la vena yugular para extracciones sanguíneas preservando la integridad de las venas periféricas necesarias para las administraciones). Todo el material necesario debe encontrarse fácilmente accesible colocado en una bandeja destinada exclusivamente para este uso (Figura 4). Se comienza rasurando la zona de pelo sobre la vena elegida y se procede a desinfectar la zona (clorhexidina y/o alcohol son los desinfectantes más comúnmente utilizados). Se suele utilizar un catéter que suele oscilar entre los calibres 22 y 24 G debiendo introducirse con el primer intento lo más distal posible dentro de la zona de piel rasurada. Si el intento es fallido, se cambiará a una vena periférica distinta. De igual modo en aquellos pacientes que reciban quimioterapia de forma frecuente se recomienda alternar las venas utilizadas para las administraciones dando tiempo a que se resuelvan posibles flebitis de tratamientos anteriores. Una vez se haya conseguido el acceso venoso, el catéter se debe fijar cuidadosamente con esparadrapo, dejando unos centímetros libres proximal al punto de entrada para que sea más fácil detectar una posible extravasación. Si utilizamos esparadrapo o métodos de fijación que tapen toda la zona rasurada será muy difícil localizar una posible extravasación ya que el pelo del paciente nos lo impedirá. Se debe confirmar el acceso venoso antes y después de inyectar el fármaco mediante la infusión de suero salino no heparinizado. Si el tamaño del catéter lo permite se puede mediante presión negativa comprobar que hay retorno venoso de sangre confirmando que el catéter se ha colocado correctamente (Figura 5).

La monitorización debe ser frecuente durante todo el procedimiento, tanto del punto de inyección como del paciente al completo. Esto permitirá detectar a tiempo las dos complicaciones principales que pueden ocurrir en esta fase: una reacción anafiláctica o una extravasación.

Reacción anafiláctica

Una reacción alérgica o hipersensibilidad ocurre cuando el cuerpo reacciona negativamente a un antígeno. Este tipo de reacciones no es muy habitual con el uso de quimioterápicos pero puede ocurrir, sobre todo con determinados fármacos como la doxorubicina o la asparaginasa. La vía de administración afecta a la incidencia y a la gravedad de la reacción, siendo la vía intravenosa la más frecuente. Otros factores que afectan a la severidad de las reacciones por hipersensibilidad son el tipo de fármaco, la dosis, el intervalo entre dosis, la dosis acumulativa o el ritmo de infusión.

En el caso de suceder estas reacciones lo harán poco después de la administración de la quimioterapia o incluso durante la misma cuando ésta se dé en infusión lenta. Los síntomas que se pueden observar son eritema, urticaria, hinchazón de la cara o extremidades o agitación del paciente. Si se detecta alguno de estos signos clínicos, se parará inmediatamente la administración de la quimioterapia si ésta sigue en curso, y se administrarán antihistamínicos y corticoides. Se mantendrá al paciente en observación durante una hora por si se repitiera el episodio o incluso se agravara.

Extravasaciones

La extravasación es una complicación local que puede ir desde una simple irritación o eritema hasta una dermatitis aguda, ulceración y necrosis tisular, en función del tipo de fármaco inyectado (irritante o vesicante), la concentración y el volumen (Figura 6). Estos signos clínicos suelen aparecer en los días posteriores al tratamiento o incluso pasada una semana en el caso de la doxorubicina. Por ello es fundamental detectarla a tiempo para poder actuar rápido y así minimizar las posibles consecuencias para el paciente. Algunos signos que pueden indicar una extravasación son hinchazón o rojez, falta de retorno venoso, resistencia a la infusión o que el paciente muestre dolor. Conviene recordar que los pacientes oncológicos tienen un mayor riesgo de extravasación pues sus venas son más finas y frágiles debido a las repetidas venopunciones a lo largo del ciclo de tratamiento. Si hay una mínima sospecha se deberán seguir los pasos que se citan en la siguiente tabla (Tabla 1).

Después de cada administración y con el objetivo de minimizar futuros errores se debe anotar una serie de datos en el historial del paciente. Estos datos incluyen las características de la sedación si ha sido necesaria, el nombre del fármaco quimioterápico, dosis, dosis total administrada, vena tratada y complicaciones en caso de que las hubiese, como por ejemplo una extravasación.

Quimioterapia oral

La vía oral para la administración de quimioterápicos es la segunda vía más usada en medicina veterinaria. Para su preparación se usarán guantes y se empleará también la cabina de seguridad, o en su defecto se dispondrán en una bandeja/superficie especialmente destinada a este uso en una zona bien ventilada. Si se van a entregar al propietario para su administración en casa, se recomienda introducirlas en un bote específico para medicaciones o en una bolsa con cierre zipper-lock, acompañadas de una receta con la pauta claramente legible. Se debe instruir a los dueños en el uso de un par de guantes nuevos en cada toma y que deberán asegurarse que el animal trague las pastillas sin masticarlas previamente.

Es importante tener en cuenta que estos comprimidos o cápsulas no deben ser partidos o abiertos puesto que supondría una exposición a estos agentes, aparte de poder resultar en una dosificación inadecuada. En algunos tratamientos, como por ejemplo en terapias metronómicas con ciclofosfamida, la dosificación puede verse dificultada por la escasa disponibilidad de estos fármacos en diversas presentaciones, sobre todo en gatos o perros pequeños. Por ello se recomienda contactar con una farmacia que pueda reformularlos en comprimidos de menos miligramos.

Tratamiento de residuos

Cualquier material que haya estado en contacto con quimioterapia (viales, jeringas, catéteres, sistemas de infusión, guantes, etc.) deberá ser manipulado con el equipamiento de protección todavía puesto y desechado en un contenedor bien marcado y destinado exclusivamente para materiales con riesgo biológico según dicte la normativa vigente. Su eliminación se llevará a cabo por una empresa autorizada que procederá a su incineración (Figura 7).

Tratamiento de excretas

Los riesgos de la exposición a agentes citotóxicos cuando se manipulan fluidos corporales de pacientes tratados con quimioterapia son una preocupación tanto para el propietario como para el personal involucrado. Las dos vías de excreción principales en la mayoría de los fármacos son las heces y orina. Existe información para algunos de los fármacos utilizados conociéndose las principales vías de excreción aunque en muchos casos no son suficientes para predecir con fiabilidad en cada paciente el tiempo o intensidad de la excreción del fármaco. Es por ello que se recomienda seguir una pauta conservadora en este asunto.

En los casos en los que el animal permanezca en la clínica durante o tras el tratamiento, su jaula o box debe de estar claramente identificado como paciente con quimioterapia debiéndose utilizar guantes (Figura 8). Si se da la presencia de vómitos, orina o heces, éstos se eliminarán en doble bolsa o con un material absorbente primero e introducido en doble bolsa, y las superficies se lavarán con agua y lejía, evitando el uso de mangueras a presión y productos en espray para minimizar aerosolización. Las mantas y toallas que puedan estar contaminadas se lavarán por separado en un ciclo largo con agua caliente y doble aclarado.

Una vez en casa, las medidas a seguir por los propietarios serán muy similares. Se considera que la mayoría de estos fármacos se eliminan del organismo a través de la orina entre 24 y 72 horas después de ser administrados. Durante este periodo de tiempo, se recomienda que los perros paseen por zonas con pocos perros y orinar en suelos de drenaje rápido. Las heces deben ser recogidas inmediatamente y desechadas en doble bolsa. La arena de los gatos también será eliminada en doble bolsa y la caja lavada con lejía. Se recomienda que las mujeres embarazadas se abstengan de manipular estos restos y que no participen en la administración de quimioterapia oral.

A pesar de extremar las precauciones y actuar cuidadosamente cabe la posibilidad de que en algún momento suceda algún accidente, siendo los derrames de estos fármacos los más habituales, ya sea porque no se usen los sistemas cerrados de aplicación o porque éstos se usen de manera incorrecta. Si el derrame es pequeño, se empapará el líquido con un material absorbente seco (húmedo en caso de derrame en polvo). Después se limpiará la zona con agua y jabón varias veces puesto que la mayoría de estos fármacos son hidrosolubles. El uso de alcohol y espray no está indicado en estos casos. Todo el material usado se desechará en los contenedores para material con riesgo biológico. Si el derrame es mayor, como por ejemplo si se rompe un vial de cristal, el personal implicado debe vestirse con el equipamiento indicado previamente, incluidas unas gafas de protección. Se debe aislar la zona y limpiarse desde la parte menos contaminada a la más contaminada, usando un recogedor o pinzas para los restos de cristal si los hubiera. Después se procede de igual modo que con los derrames menores.

En caso de que se produzca contacto directo con la piel o mucosas, se recomienda lavar la zona inmediatamente con agua y jabón durante varios minutos. Si el contacto es con los ojos se debe irrigar abundante suero salino fisiológico aunque se debería realizar un seguimiento por parte de un profesional médico.

La exposición ocupacional a los fármacos citostáticos constituye un peligro para la salud del personal implicado en su preparación y administración, así como para los propietarios de los animales tratados. Las principales guías de oncología humana y veterinaria destacan los beneficios del empleo de equipos de protección y sistemas cerrados de aplicación, así como del entrenamiento especializado de los empleados potencialmente expuestos. El cumplimiento de las recomendaciones aquí expuestasayudará a conseguir una seguridad óptima para el trabajador, el paciente y su familia.

• Lucroy, M.; Chemotherapy Safety in Veterinary Practice: Hazardous Drug Preparation; Compendium; Vol. 23, No. 10 October 2001
• Cajaraville, G., Tamés, M.J.; Guía de manejo de medicamentos citostáticos; Pfizer Oncología; Instituto Oncológico de San Sebastián
• Klan, S.; Chemotherapy safety in clinical veterinary oncology; Vet Clin Small Anim 44; 2014 Elsevier Inc.
• Hill, K., Scuffham, A.; Standard Operating Procedure: Safe handling of cytotoxic drugs and related waste; 2007; Massey University
• Barb, B., Berg, J., Garrett, L.,Ruslander, D.,Wearing, R.,Abbott, B.,Patel, M.,Smith, D.,Bryan, C.; Oncology guidelines for dogs and cats; American Animal Hospital Association; 2016
• Lara, A.; Quimioterapia práctica para perros y gatos; I Jornadas Internacionales de Oncología Veterinaria; Universidad CEU-Cardenal Herrera; 2015; Valencia
• Clemente, P.; Manual del ATV; Capítulo 13: 237-244; Multimédica Ediciones Veterinarias; 2008; Barcelona
• Moore, A., Frimberger, A.; Oncology for Veterinary Technicians and Nurses; Pg 78-81, 195-196, 202-207; Wiley-Blackwell 2010; Iowa, USA