Dermatitis eosinofílica aguda canina con edema (CAEDE): a propósito de dos casos clínicos.

Es un síndrome poco común con una presentación clínica única y descrita solo en el perro. Presenta algunas características comunes con la celulitis eosinofílica o síndrome de Wells en medicina humana¹.

La mayoría de los perros tiene un historial de sintomatología digestiva antes o al mismo tiempo de la aparición de las lesiones de piel. Los signos digestivos son vómitos y/o diarrea que, en ocasiones, cursan con hematemesis y/o hematoquecia. La mayoría de los pacientes presenta además hipoalbuminemia (50 % de los casos). Los pacientes suelen estar clínicamente enfermos².

Puede existir predisposición racial en Labrador retriever, Schnauzer miniatura, Bulldog inglés, Carlino, Doberman, Jack russell o Yorkshire terrier, entre otras. No existe predisposición por edad o sexo¹.

Este síndrome se manifiesta con el desarrollo agudo de lesiones que van desde máculas, que progresan a placas de color rosado a violáceo con zonas pálidas centrales, a eritema o eritrodermia generalizados. Se observan, principalmente, en las zonas del cuello, tórax y abdomen ventral y también en la cara interna de los pabellones auriculares. Pero, en algunos casos, las lesiones son generalizadas. Además, tal como figura en el nombre de este síndrome, se puede presentar edema cutáneo que puede ser generalizado o restringido a la zona lesional².

El prurito es variable (hasta en un 30 % de los casos)².

No suele observarse eosinofilia (solo un 13 % de los casos)².

La dermatitis eosinofílica canina aguda con edema (CAEDE) es una patología cuya etiopatogenia se desconoce.

Se puede interpretar como una reacción de hipersensibilidad sistémica de tipo I centrada en la piel y, probablemente, el aparato digestivo¹.

Ocurre por determinados estímulos antigénicos en un terreno de desregulación inmune que favorece el protagonismo del eosinófilo como célula efectora final.

Entre los factores desencadenantes se han descrito picaduras de insecto, ectoparásitos, reacciones adversas al alimento y reacciones adversas a fármacos entre otros. Aunque ninguno de estos se ha podido probar en los casos descritos hasta el momento².

El tratamiento de elección descrito para las lesiones cutáneas es, bien corticoides en monoterapia (prednisolona a dosis de 1-2 mg/kg/24 h 2-7 días y luego dosis decreciente 1-3 semanas), o bien combinados con antihistamínicos (difenhidramina, cetirizina, hidroxizina o dexclorfeniramina).

Se aconseja retirar todos los fármacos prescritos previamente a la aparición de las lesiones cutáneas por su posible acción inductora de este síndrome.

Por lo general, los signos gastrointestinales se resuelven antes que las lesiones cutáneas. Aproximadamente 7 días para el cuadro digestivo y 3 semanas para la resolución de las lesiones cutáneas. Las lesiones cutáneas no suelen recurrir.

Yorkshire terrier, hembra, esterilizada, de 14 años de edad.

Paciente adoptada con 8 años. En ese momento se diagnosticó una dermatitis atópica de fenotipo seborreico con sintomatología leve y periodontitis moderada de múltiples piezas.

Ocho meses antes de la presentación de este síndrome se realizó un chequeo geriátrico en el que se diagnosticó una enfermedad de válvula mitral en fase B1 y espondiloartrosis cervical y toracolumbar. Se observaba hepatomegalia con bordes redondeados y parénquima levemente heterogéneo en radiografía y ecografía. Hemograma, bioquímica y uroanálisis dentro de parámetros normales.

Vivía en un piso y estaba al día de vacunas y desparasitaciones externas e internas.

Comía alimento seco comercial de gama alta.

No tomaba ninguna medicación.

Prurito moderado-intenso de 12 h de evolución junto con manchas en la piel. Además, 4 h antes de la consulta presentó un vómito.

Condición corporal 4/5 (3.5 kg). Paciente alerta pero muy decaída. Temperatura e hidratación normales. No linfoadenomegalia. Leve molestia a la palpación abdominal.

La paciente presentaba eritrodermia generalizada, que era más severa y visible en el abdomen ventral y zona inguinal (Figura 1A). Las lesiones no blanqueaban con diascopia (Figura 1B). En esa zona inguinal se observaban zonas pálidas entre los parches eritematosos causadas por el edema en la dermis (Figura 1C). Las lesiones eran planas, pero toda la superficie cutánea estaba edematosa y con dermatoscopio se veían microvesículas (Figura 1D).

Ese edema cutáneo también era evidente en radiografía (Figura 2).

• Dermatitis eosinofílica canina aguda con edema (CAEDE).
• Eritema multiforme.
• Dermatitis neutrofílica estéril canina (Sweet´s-like syndrome).
• Vasculitis.
• Coagulopatía con equimosis.

• Hemograma y bioquímica: leucocitosis 25.1x10⁹/l (6-17), eosinofilia 1.82x10⁹/l (0.04-1.62), hipoproteinemia=4.9 mg/dl, hipoalbuminemia=1.8 mg/dl, FAS=314 UI/l, colesterol = 151 mg/dl.

Resto de parámetros dentro de la normalidad incluida lipasa pancreática específica canina.

• Se repitieron radiografías y ecografía abdominal que no aportaron nuevos datos para el diagnóstico.

El primer día se inició un tratamiento con metilprednisolona (1 mg/kg/24 h IM), dexclorfeniramina (0.25 mg/kg/12 h IM) y maropitant (1 mg/kg/24 h SC). Se pautó el mismo tratamiento por vía oral para los siguientes días, pero 48 h después, la paciente presentaba vómitos, diarrea y anorexia. Se suspendió el corticoide y el antihistamínico oral y se hizo un tratamiento sintomático con fluidoterapia intravenosa, protectores gástricos, espasmolíticos, antieméticos, prebióticos y probióticos en hospitalización de día.

En los siguientes 5 días, el cuadro digestivo y el estado general de la paciente empeoraron. Presentaba diarrea hemorrágica y se propuso hospitalización 24 h para tratamiento intensivo. Los cuidadores rechazaron esta opción y la realización de nuevas pruebas diagnósticas por lo que optaron por una eutanasia compasiva.

Durante esos ocho días de evolución las lesiones de eritrodermia se generalizaron aún más y el prurito tampoco remitió.

En el examen post mortem no existía líquido libre en abdomen ni linfonodos aumentados. El páncreas presentaba adherencias y el hígado era grande con bordes redondeados.

Se tomaron muestras de piel, hígado, páncreas y linfonodo poplíteo para estudio histopatológico.

Piel: leve acantosis, moderada espongiosis epidermis. Severo edema en dermis. Dermatitis moderada eosinofílica, de perivascular a difusa, de superficial a profunda. Además, se observaba en menor número un infiltrado formado por histiocitos, neutrófilos, linfocitos y escasas células plasmáticas. Igualmente, se observaban focos de eosinófilos degranulados alrededor de fibras de colágeno (imágenes en llama) (Figura 3).

Con estos hallazgos en las muestras de piel, la presentación clínica de las lesiones, el curso agudo y la presencia de signos gastrointestinales se hizo un diagnóstico de dermatitis eosinofílica aguda con edema (CAEDE).

La biopsia descartó el resto de diagnósticos diferenciales.

En el hígado se hallaron lesiones de tipo degenerativo y necrótico, no evidenciándose proceso inflamatorio o neoplásico. En el resto de órganos estudiados no hubo alteraciones patológicas significativas.

Yorkshire terrier hembra entera 3 años. Sin antecedentes de problemas digestivos ni dermatológicos. No tomaba ninguna medicación, no se habían realizado cambios de alimentación.

Motivo consulta: vómitos y diarrea de 24 h de evolución.

Tras la exploración, se observaron lesiones cutáneas figuradas: placas eritematosas y edematosas de morfología anular y serpiginosa localizadas principalmente en la parte ventral del tronco y también en cabeza y zona perianal (Figura 4). No presentaba prurito.

Se instauró tratamiento con metilprednisolona a dosis 1 mg/kg/24 h 2 días IM, luego a dosis decreciente 7 días más VO y dexclorfeniramina a dosis de 0.25 mg/kg/12 h IM durante los dos primeros días. Además de un tratamiento sintomático para los vómitos y diarrea.

Las lesiones cutáneas se resolvieron en 12 días (Figura 5). Sin recidivas dos años después.

El reclutamiento y degranulación de eosinófilos son la base de la patogénesis de esta dermatosis.

La etiología de este síndrome se desconoce, pero múltiples causas pueden inducir un aumento de citoquinas como la IL 5 (quimiotáctica para eosinófilos), la IL 3, el GM-CSF o el factor de activación de plaquetas que provoquen el reclutamiento selectivo y activación de los eosinófilos. Muchos la consideran resultado de una respuesta anómala del eosinófilo ante una serie de factores desencadenantes.

Los gránulos citoplásmicos del eosinófilo, específicos y distintivos, contienen 4 proteínas catiónicas que son citotoxinas responsables de la mayor parte de sus funciones:

• La proteína básica mayor (MBP).
• La peroxidasa de los eosinófilos (EPO).
• La neurotoxina derivada de los eosinófilos (EDN).
• La proteína catiónica de los eosinófilos (ECP).

La MBP constituye el centro de los gránulos, mientras que la EPO, EDN y ECP constituyen la matriz de estos. La MBP, además de ser una potente toxina, induce la liberación de histamina a partir de los basófilos y mastocitos y activa los neutrófilos y las plaquetas.

Los hallazgos histopatológicos en este síndrome se clasifican en 3 patrones que representan la severidad de la inflamación cutánea desde muy leve a severa:

• Patrón 1: inflamación de leve a moderada, de perivascular a intersticial, formada por eosinófilos, neutrófilos y macrófagos en la superficie de la dermis con ectasia vascular y leve a moderado edema.
• Patrón 2: inflamación y edema más extensos que se extienden hasta la dermis profunda con mayor número de eosinófilos y varias figuras de colágeno en llama.
• Patrón 3: inflamación más severa y difusa con vesículas espongióticas en la epidermis, pústulas eosinofílicas o neutrofílicas y úlceras. Abundantes figuras de colágeno en llama y edema rico en proteínas causado por la separación de las fibras de colágeno por una matriz eosinófila. También se observa daño vascular que varía desde el depósito de fibrina perivascular con diapédesis de eritrocitos a vasculitis fibrinoide. Ese daño vascular no debe confundirse con vasculitis. En estos casos, no se observa necrosis fibrinoide o leucocitoclasia (degeneración de neutrófilos) en la histopatología y tampoco la piel muestra signos de compromiso vascular (no se observa necrosis cutánea ni isquemia).

En la fase de resolución se produce una desaparición gradual de los eosinófilos, con la presencia aún de histiocitos y células gigantes alrededor de las figuras en llama.

Esta variabilidad en histopatología podría hacer dudar de la existencia o no de una entidad clínica distintiva. Podría ser más bien un patrón de reacción histopatológico común a otras entidades con eosinofilia tisular.

Por eso es necesaria una buena correlación clinicopatológica para el diagnóstico.

La presentación clínica de las lesiones, el curso agudo y la presencia de signos gastrointestinales asociados, la hacen característica.

Otra de las razones por la que los hallazgos histopatológicos son variables es que estos procesos son dinámicos. Si la toma de muestra se retrasa en el tiempo, puede variar el infiltrado de células inflamatorias y el edema observado.

Las lesiones cutáneas en CAEDE no siempre guardan una correlación con la lesión histológica. Así, se pueden encontrar pacientes con eritrodermia generalizada intensa y edema junto con síntomas gastrointestinales graves e hipoalbuminemia, que no presentan una histopatología con gran infiltrado de eosinófilos e imágenes en llama. Esto es lo que se observó en la paciente del caso 1.

En los patrones II y III es más frecuente hallar en la dermis las imágenes llamadas “figuras en llama” compuestas por fibras de colágeno y eosinófilos degranulados.

La biopsia en CAEDE es, además, muy útil para descartar los principales diagnósticos diferenciales que son el eritema multiforme y la dermatosis neutrofílica estéril^3,5.

A veces se observa infiltración neutrofílica y eosinofílica. En estos casos, la histopatología se solapa con la dermatosis neutrofílica estéril (Sweet´s-like syndrome)⁵.

Si la histopatología plantea dudas entre CAEDE y dermatosis neutrofílica estéril, puede ser de ayuda la presentación clínica. En CAEDE las lesiones suelen estar orientadas ventralmente. A diferencia de la dermatosis neutrofílica estéril donde las lesiones se presentan también en la zona dorsal y, quizás, son más pustulares.

En el pasado se describía colagenolisis o degeneración de colágeno en las imágenes en llama observadas por histopatología. Hoy día, se sabe que no existe daño en el colágeno. Puede asociarse a fibrosis porque los eosinófilos y el contenido de sus gránulos estimulan la proliferación de fibroblastos y la síntesis de colágeno por la liberación de factor de crecimiento transformante β, pero no causa degradación de colágeno. Algunas proteínas de los gránulos intracitoplasmáticos de los eosinófilos son las que provocan la reacción granulomatosa alrededor de las imágenes en llama.

El reclutamiento y degranulación de eosinófilos son la base de la patogénesis de estas dermatosis y las fibras de colágeno no juegan un papel activo. Todos estos hallazgos histopatológicos son idénticos para todas las dermatosis eosinofílicas en humana y en veterinaria (como las dermatosis eosinofílicas del complejo granuloma eosinofílico en el gato).

La presencia de eosinófilos no siempre es muy significativa. Además, los eosinófilos pueden estar degranulados y entonces son difíciles de distinguir de neutrófilos. En estos casos, la tinción de Luna ayuda a identificarlos observándose los gránulos de los eosinófilos en el interior del citoplasma de los granulocitos eosinófilos o fagocitados por los macrófagos⁴.

En ninguno de los dos casos expuestos en este artículo se pudo relacionar este síndrome con una reacción adversa a fármaco o a alimento.

El prurito es variable en esta patología (hasta en un 30 % de los casos). En el Caso 1 el prurito era PVAS 8-9 y en el Caso 2 PVAS 0.

Lo mismo sucede con la eosinofilia, no siempre se observa (13 % de los casos). Esto tiene sentido porque el eosinófilo es una célula efectora de la respuesta inmune con importante tropismo hacia los tejidos. Permanece unas 24 horas en la circulación sanguínea y migra principalmente hacia pulmón, intestino y tracto genitourinario, con una supervivencia en los tejidos de varios días³. En el Caso 1 el contaje de eosinófilos estaba aumentado y en el Caso 2 era normal.

El diagnóstico definitivo de CAEDE requiere una precisa correlación clinicopatológica:

1. Historia clínica detallada (signos clínicos generales, digestivos, curso agudo, fármacos administrados, cambios alimentación, contacto con artrópodos).
2. Exploración dermatológica con lesiones compatibles.
3. Estudio histopatológico compatible con el cuadro clínico.

1. Mauldin E. A. Canine Acute Eosinophilic Dermatitis with Edema (Wells-Like Syndrome). Veterinary Clinis of North America: Small Animal Practice 2019; 49(1): 47-51.
2. Mauldin E.A., Palmeiro B. S., Goldschmidt M.H., Morris D.O. Comparison of clinical history and dermatologic findings in 29 dogs with severe eosinophilic dermatitis: a retrospective analysis Vet Dermatol 2006; 17(5):338-47.
3. Cain C.L., Bradley C. W., Mauldin E.A. Clinical and histologic features of acute-onset erythroderma in dogs with gastrointestinal disease: 18 cases (2005-2015). J Am Vet Med Assoc 2017; 251(12): 1439-1449.
4. Mejbel H. A., Preiszner J., Shurbaji S., Leicht S., Youngberg G.A. Luna stain: a simple and cost-effective diagnostic tool helps in detecting eosinophilic granules deposition of flame figures and aids in diagnosing eosinophilic cellulitis Wells Syndrome. Journal of histotechnology 2020 43(4) 196-199
5. Bradley CW, Cain CL, Wong TS, Ferracone JD, Goldschmidt KH, Mauldin EA. Discriminatory features of acute eosinophilic dermatitis with oedema (Wells-like syndrome) and sterile neutrophilic dermatosis (Sweet's-like syndrome) in dogs.Vet Dermatol. 2019 Dec;30(6):517-e157.