Evaluación de la eficacia de Oclacitinib para el control del prurito evaluado mediante escala de visualización análoga en caninos con dermatitis atópica en Chile

En el año 2018 llega a Chile una nueva molécula inhibidora de JAK-1 llamada Oclacitinib. A nivel mundial posee diversos estudios, siendo reconocida por su eficacia en la disminución del prurito en perros que cursan con dermatitis atópica (DAC), sin embargo, en Chile no existen estudios clínicos relacionados a su eficacia y/o efectos adversos, siendo este, el primero desarrollado en la región.

Este estudio tuvo como objetivos definir la evolución del prurito a través de una escala de visualización análoga (EVA) al día 0, 14 y 28 de tratamiento con Oclacitinib en 100 pacientes caninos con diagnóstico de DAC entre los años 2018-2019 y también, determinar porcentualmente la presentación dereacciones adversas clínicas con su utilización, tales como vómito, diarrea, inapetencia, poliuria, polidipsia, polifagia y aparición de histiocitoma cutáneo. Además, se buscó determinar la modificación de la intensidad del prurito medida a través de una escala de visualización análoga (EVA) al día 0, día 14 y día 28 del tratamiento y finalmente se determinó porcentualmente la remisión de la otitis de base alérgica y granuloma por lamido.

Los criterios de inclusión considerados fueron: plan sanitario vigente de los pacientes, historial previo a DAC y la exclusión previa de alergia alimentaria (AA) y dermatitis alérgica a la picadura de pulga (DAPP). A su vez, los criterios de exclusión fueron: pacientes menores de un año de vida y tres kilogramos de peso, sospechas de neoplasias, demodicosis, dermatofitos, pioderma, síndrome de Cushing, diabetes mellitus o cualquier otra patología que pueda afectar el sistema inmune.

En este estudio, se logró evidenciar que la intensidad de prurito evaluado con EVA, tuvo una disminución porcentual del 77.1 % entre el día 0 y día 28 de tratamiento con el uso de Oclacitinib. A su vez, se pudo observar que un 51 % de los pacientes tuvo una recidiva al momento de pasar a la dosis de mantención.

También se demostró el efecto que tiene este fármaco al momento de remitir signos clínicos típicos de la dermatitis atópica, tales como, la otitis de base alérgica y granuloma por lamido, donde el 76 % y 67 % de los pacientes que lo padecían remitieron, respectivamente. Por otra parte, se demostró que el 89 % y 98 % de los pacientes no presentó efectos adversos al día 14 y 28 de tratamiento con Oclacitinib.

Este estudio no presenta conflicto de interés con el laboratorio Zoetis y se considera el primero realizado en Chile y Sudamérica.

El prurito es uno de los desafíos más importantes y persistentes en la clínica veterinaria, donde su intensidad puede llegar al límite en que los pacientes no pueden expresar su comportamiento con normalidad, dejan de dormir o de comer por la imperiosa necesidad de rascarse. Esta sensación desagradable e incómoda afecta varias de las cinco libertades de los animales que son: estar libre de hambre, sed y desnutrición, estar libre de incomodidades físicas o térmicas, estar libre de dolor, lesiones o enfermedades, estar libre de miedo y angustia y ser libre para expresar las pautas propias de comportamiento.

La DAC es una de las patologías más estudiadas y con mayor reto clínico por los veterinarios con dedicación a la dermatología. Se trata de una condición crónica y multifactorial donde el paciente se encuentra sensibilizado a alérgenos del medio ambiente¹. Clásicamente es definida como “una enfermedad alérgica, pruriginosa, e inflamatoria de la piel, en la cual existe predisposición genética y se desarrolla una producción de anticuerpo tipo IgE con los alérgenos”². Su principal signo clínico es el prurito en grado variable, pudiendo ser o no estacional, generalizado o localizado, pero también puede observarse conjuntivitis y otitis externas, signos considerados como criterios mayores de DAC. Igualmente las piodermas de superficie, los nódulos acrales pruriginosos y los granulomas acrales por lamidos son posibles de observar en pacientes con DAC³.

En el desarrollo del prurito en pacientes con DAC, la citocina que se destaca es la interleucina 31 (IL-31), la cual tiene como principal función la regulación de la proliferación celular y la hematopoyesis, inducir la actividad de otras citocinas y quimiocinas y participación en la regulación de la respuesta inmune e inflamación. Esta citosina es producida por los linfocitos TH2 CD4+; células que expresan receptores IL-31RA y OSMR como monocitos, queratinocitos, macrófagos y eosinófilos, los que tienen la capacidad de responder a su acción. También tiene la capacidad de activar vías de señalización como Janus cinasa/transductores de señal y activadores de transcripción (JAK/STAT), proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK) y fosfoinositol 3-quinasas (PI3K)¹.

Yepes en el año 2016, explica que esta vía de señalización está compuesta por cuatro miembros: laJAK1, JAK2, JAK 3 y la Tyk2. La Janus cinasa 1 (JAK1,)juega un papel esencial en la señalización y en la traducción de citocinas proinflamatorias, proalergénicas y pruritogénicas como lasIL-2, IL-4, IL-6, IL-13 y la IL-31. Problemas asociados a esta vía de señalización se evidencian con respuestas alérgicas exageradas y pobres respuestas antimicrobianas.

Muchas citoquinas son conocidas por activar la familia JAK de enzimas cuando se unen a sus receptores. Las citoquinas implicadas en enfermedades alérgicas en la piel utilizan la vía JAK-STAT que incluyen a pro-citoquinas inflamatorias tales como IL-2 e IL-6, así como las citoquinas implicadas en respuestas alérgicas como por ejemplo IL-4 y IL-13. En la actualidad, se ha demostrado que las citoquinas pruriginosas, tales como IL-31, están implicadas en la activación de JAK-STAT cuando se une a los receptores⁴.

Al tener conocimiento de esto, se crea Oclacitinib, que tiene un efecto inhibidor en las citoquinas implicadas en la inflamación (IL-2 e IL-6), la alergia (IL-4 e IL-13), prurito (IL-31)4. Este autor estuvo de acuerdo en que esta molécula ha logrado ser un excelente inhibidor JAK, siendo más eficaz en el JAK1.

La dosis inicial recomendada por el laboratorio es de 0.4-0.6 mg Oclacitinib/kg peso, administrado por vía oral, dos veces al día (BID) durante 14 días. Como terapia de mantenimiento, se debe administrar la misma dosis (0.4-0.6 mg Oclacitinib/kg peso) solamente una vez al día (SID). La terapia de mantenimiento a largo plazo debe basarse en una evaluación de beneficio-riesgo individual⁵.

Si hablamos de su farmacocinética, luego de la administración, la absorción del maleato de oclacitinib es elevada y rápida, alcanzándose la concentración plasmática máxima (tmax) en menos de 1 hora. La biodisponibilidad absoluta del maleato de Oclacitinib fue del 89 %. El estado prandial del perro no afecta de manera significativa a la velocidad y proporción de su absorción⁵.

En el perro, el oclacitinib se metaboliza en múltiples metabolitos. El principal metabolito oxidativo se identificó en plasma y orina. En general, la ruta principal de eliminación es el metabolismo, y en menor medida la eliminación renal y biliar. La inhibición del citocromo P450s es mínima con un CI50 50 veces superior que la Cmax media observada (333 ng/ml o 0,997 µM) tras la administración oral de 0,6 mg/kg peso en el estudio de seguridad en la especie de destino. Por tanto, el riesgo de interacciones metabólicas fármaco-fármaco debido a la inhibición de oclacitinib es muy bajo. No se observó acumulación en la sangre de los perros tratados durante 6 meses con oclacitinib⁵.

Por otra parte, sus efectos adversos aún no están del todo claro, aún falta estudio para obtener un consenso. A pesar de esto han surgido algunos estudios, donde se realizó un estudio para determinar la frecuencia de infecciones en tracto urinario y bacteriuria en perro bajo el tratamiento de oclacitinib a largo plazo, donde dio como resultado que 0 % presentaron esta patología secundaria, lo cual indica que oclacitinib no daría pie para que se desarrollaran estas patologías⁶.

Finalmente, la escala de visualización análoga (EVA) utilizada en este estudio,posee un conjunto de descripciones que indican los niveles de gravedad, la frecuencia y variables del comportamiento los cuales van distribuidos en una línea recta de 10 cm graduada de 0 – 10, donde la esquina izquierda indica que no tiene prurito, sin arañazos, masticar, frotarse o lamido observado y en el extremo más a la derecha se declara que el paciente presenta mucha picazón, no duerme, se lame y muerde constantemente. Esto permite que el propietario actué como apoderado de su mascota, por lo tanto es una medida de opinión del propietario en lugar de una manera objetiva del prurito por sí mismo⁷.

Criterios de inclusión

El universo de estudio lo constituyeron 100 pacientes caninos que fueron diagnosticados con DAC durante los años 2018–2019 en Dermatovet Dra. Gil, Chile. Los pacientes incluidos en el estudio fueron clasificados de acuerdo a las variables poblaciones raza, sexo, edad y estado reproductivo. Los criterios de inclusión fueron: (1) pacientes con estado sanitario vigente; (2) historial previo de DAC; (3) exclusión previa de DAAP con tratamiento tópico y ambiental por 8 semanas; (4) exclusión de AA a través de dieta de eliminación previa por 8 semanas; (5) pacientes con otitis de base alérgica diagnosticada a través de citología ótica observada con tinción rápida Diffquick®, directo de secreción ótica y observación macroscópica del conducto auditivo con otoscopia y (6) pacientes consumiendo la dieta hipoalergénica utilizada durante la dieta de exclusión, debido a que Olivry et al en el año 2010, junto al Grupo de Trabajo Internacional de la DAC han respaldado el concepto de que los componentes del alimento podrían desencadenar reagudizaciones de DA⁸. Estos autores expresan que “Los alérgenos alimentarios pueden ocasionar recaídas en los signos clínicos de DAC en perros con hipersensibilidad a dichos alérgenos. Tales pacientes son propensos a exhibir signos clínicos crónicos recurrentes todo el año, por lo que se recomienda la utilización de dietas hipoalergénicas para el correcto tratamiento de DAC”.

Criterios de exclusión

Se rechazaron pacientes menores de 1 año de vida y un peso inferior a 3 kilos como también fueron rechazados pacientes con evidencia o sospecha de neoplasias malignas, demodicosis, dermatofitosis, pioderma, sarnas, síndrome de Cushing, diabetes mellitus u cualquier otra patología que pudiese haber afectado su función inmunológica.

Dosis y administración del fármaco

Luego de la consulta inicial (día 0), los propietarios administraron por vía oral (PO) una dosis de 0.4-0.6 mg/kg de Apoquel® BID desde el día 0 al día 14, que corresponde a la dosis de inducción. Luego comenzaron la administración 0.4 mg/kg (PO) SID hasta el día 28, que corresponde a la dosis de mantención. La información de base fue recogida de Dermatovet Dra. Gil y contempla anamnesis remota y actual, motivo de consulta, examen dermatológico y ótico (lesiones primarias, secundarias, otitis y granulomas por lamido) y EVA al día 0.

Para el día 14 y 28 de tratamiento, la colaboradora Dra. María Angélica Meneses, realizó una encuesta a los tutores de los pacientes en el estudio. Para cada momento se determinó el EVA, recidiva o persistencia de la otitis y granuloma por lamido, como así también la presentación de efectos adversos.

Variables poblacionales

En cuanto a las variables poblacionales de los pacientes en este estudio fue posible determinar que existe una prevalencia de hembras por sobre machos con 53 % y 47 % respectivamente. Si bien la DAC no tiene una predilección sexual, este dato se puede tener en cuenta para estudios posteriores de esta patología. Por otra parte, en cuanto al estado reproductivo se pueden apreciar dos tendencias. En el caso de las hembras, el porcentaje de hembras esterilizadas es notoriamente mayor al de hembras enteras, con 41 % versus a un 12 % respectivamente. Esto se podría deber al hecho que los propietarios estan más concientes sobre la ley de tenencia responsable, la prevención de patologías reproductivas y prevención de gestación no deseada, llevando a cabo el proceso de esterilización de forma más frecuente. A diferencia de las hembras, los machos tienen una mayor tendencia a ser enteros, con un 33 % en comparación a los castrados con 14 %. En cuanto a la variable edad, se puede apreciar que los pacientes con DAC, se concetran entre uno y los tres años de edad, representados con 52 %. Esto se debe a que la enfermedad se desencadena principalmente en este periodo de vida. El rango etario menos osbervado fueron los pacientes gerontes de nueve a dieciseis años, los cuales fueron agrupados en un grupo dando un 11 %.

Seguidamente, en la variable poblacional raza, fue posible observar que la mayor cantidad de pacientes son mestizos con un 20 % del total de la población. En este tipo de pacientes, no es posible llevar a cabo un estudio acabado de presentación de DAC previa en padres o madres, por lo que se presume el rasgo de heredabilidad previa. Por otra parte, en este estudio, fue posible observar que la segunda raza más observada fue el West Highland White Terrier con un 13 %, valor que se correlaciona con la literatura quienes posicionan esta raza como la de mayor predisposición a desarrollar DAC canina dentro de los primeros años de vida (Figura 1 y 2).

Día 0

En este estudio, fue posible determinar que el 21 % de los pacientes presentaba una otitis de base alérgica el día 0 de consulta y el 11 % presentaba granuloma por lamido o quistes interdigitales antes de iniciar el tratamiento con oclacitinib. Las otitis fueron diagnosticadas a través de examen ótico, citología ótica con tinción rápida Diffquick® y directo de secreción ótica, con el fin de excluir la participación de agentes infecciosos o ácaros. Todos los pacientes de este estudio tenían citologías óticas negativas con presencia de células descamativas. Así mismo, para excluir patologías que pudiesen llevar a lamido interdigital se realizó un acusioso examen físico descartando presencia de cuerpo extraño en miembros, dolor articular, patologías en uñas o lecho ungueal, cojeras de origen osetoarticular, entre otras.

En este estudio, fue posible evidenciar un marcado predominio de la intensidad del prurito con puntaje EVA ocho, nueve y diez en el día de la primera consulta con 18 %, 10 % y 24 %, respectivamente. Dando un promedio de nivel de EVA de 7.4 %.

Día 14 de tratamiento

Al día 14 de tratamiento con oclacitinib fue posible observar una disminución de la intensidad del prurito de un 59.5 % (promedio EVA 3), sin embargo persisten algunos pacientes con una intensidad 5 de EVA por sobre el promedio (equivalente al 22 % de la población), seguidos por los niveles 2 y 3 EVA, con un porcentaje de 14 % y 18 % respectivamente del total de la población. El porcentaje de los pacientes que presentaban niveles EVA de 8, 9 o 10, disminuyeron a 1 %, 0 % y 1 % respectivamente, mostrando que el fármaco tiene eficacia al día 14.

En cuanto a los efectos adversos posibles de observar con el uso de oclacitinib, en este estudio fue posible determinar que el 89 % de los pacientes no presentó ningun efecto adverso y siendo de muy baja presentación efectos que se describen en el prospecto tales como vómito con un 5 %, pérdida de apetito con un 1 % y diarrea con un 1 %. Por otra parte, un 2 % presentó un aumento de apetito, lo cual se podría atribuir a que al disminuir la intesidad del prurito, los pacientes pueden realizar una vida normal y dedicar tiempo a la alimentación, mejorando su condición coorporal.

De acuerdo al prospecto del fármaco, al día 14 de tratamiento, correspondía cambiar el ritmo y la dosis de administración. Este ajuste, se traduce en la administración de oclacitinib a 0.4 mg/kg SID. Sin embargo, en este estudio fue posible observar que un 51 % de los pacientes presentó recidiva del prurito al pasar a la dosis de mantención. Este porcentaje es muy relevante, ya que no existen a nivel mundial, que mencionen sobre este efecto farmacocinético, lo cual demuestra la importancia de realizar más estudios de campo en caninos. La gran mayoría de los perros que presentaron la recidiva al pasar a la dosis de mantención de 0.4 mg/kg SID, tenía un estilo de vida indoor, lo que nos recuerda que los ácaros del polvo, son importantes alérgenos en nuestro país, junto con otros alérgenos intra-domiciliarios.

Para los pacientes de este estudio cuyo prurito recidivó al día 14 de tratamiento con oclacitinib, la Dra. Andrea Gil realizó correcciones en cuanto a sus tratamientos, con el fin de disminuir la intensidad de prurito (EVA). En el 74 % de los pacientes, la médico tratante indicó retomar la administración del fármaco pero bajo un protocolo BID en dosis de mantención. Por otra parte, a un 11 % de los pacientes, se les realizó ajuste de la dosis de acuerdo al peso. Un 16 % de los pacientes, se mantuvo con la administración cada 24 horas, como lo recomienda el prospectro.

Día 28 de tratamiento

La gran mayoría de los pacientes han logrado remitir la intensidad del prurito, teniendo un promedio de nivel de EVA de 1.7 %, con una disminución porcentual total del 43.4 % entre el día 14 y día 28. Si se compara el día 28 con el día 0 de tratamiento, el 77.1 % de los pacientes remitió el grado de EVA de su prurito inicial (Figura 3).
Cerca del 91 % de los caninos, tiene un EVA de prurito de 4 o menor, siendo el grado de EVA 1 el más observado (31 %). No obstante, existe un 2 % de los pacientes cuya intensidad de prurito no disminuyó a pesar del tratamiento con oclacitinib, manteniendo una intensidad de prurito de EVA 10 de forma persistente durante este estudio (Figura 4).

Al día 28 de tratamiento, los efectos adversos mencionados desaparecieron. Con esto, se puede inferir que oclacitinib es un fármaco que tiene una baja incidencia de efectos adversos en caninos.

Al día 28 de tratamiento con oclacitinib, el 75 % de los pacientes remitió la otitis de base alérgica que había sido observada el día 0, mejorando su calidad de vida y evitando el uso de tratamientos óticos a largo plazo. Solo el 25 % de los pacientes que presentaron este signo al día 0 tuvo una recidiva, pese a estar tomando el medicamento. La otitis de base alérgica, es un signo del grupo 1, clásico de DAC, el cual muchas veces pasa desapercibido, ya que en algunos casos, se presenta como único signo y los médicos veterinarios no son capaces de reconocer su origen alérgico1. En términos generales, tratar la otitis pero no su causa de base, lleva a la cronicidad. Incluso, estos pacientes pueden finalizar en el tratamiento quirúrgico de ablación de conducto auditivo externo por alergias mal tratadas.

Finalmente, un 67 % de los pacientes remitió en el signo de granuloma por lamido o quiste interdigital al día 28 de tratamiento con oclacitinib, demostrando el control sobre la intensidad del prurito a través del signo lamido interdigital. Un 25 % de los dueños encuestados afirma que los granulomas disminuyeron de tamaño y en un 18 % de los pacientes, el quiste interdigital permaneció igual como en el día 0. El lamido interdigital que conlleva al granuloma por lamido corresponde a un signo secundario a la DAC, clasificado como un signo de grupo 2, un signo poco común pero no menos importante¹. Muchos médicos veterinarios atribuyen el lamerse los miembros anteriores o posteriores como una señal conductual, como aburrimiento y/o estrés, olvidando que el lamerse es un acto inducido por el prurito⁹.

Al día 0 de tratamiento con oclacitinib, el promedio de nivel de EVA de intensidad de prurito de los pacientes fue un 7.4 %. Al día 14, este promedio descendió a un nivel de EVA 3, con una disminución porcentual de intensidad EVA de 59.5 %. En el día 28, su promedio de nivel de EVA fue de un 1.7 %, con una disminución porcentual de un 43.4 %. Por lo tanto, la intensidad de nivel de prurito entre el día 0 y 28 disminuyó en un 77.1 %. Actualmente en Sudamérica, no existen estudios comparativos sobre la disminución de la variación porcentual del prurito con el uso de oclacitinib, ni tampoco su comparación durante el tratamiento, por lo que este estudio suma un precedente importante para la región.

Respecto a los efectos adversos se observó al día 14 de tratamiento un 5 % de vómito, 2 % aumento de apetito, 1 % diarrea y 1 % inapetencia. Al día 28 se vuelve a consultar sobre los efectos adversos observados en los pacientes en estudio, observándose que el 98 % no presentó ninguno.

Solo el 29 % de los pacientes presenta otitis de base alérgica en el primer día de consulta con Dra. Andrea Gil, observando que el 75 % remitió este signo al día 28 de tratamiento con oclacitinib. Respecto a los signos clínico de granuloma por lamido o quistes interdigital en la consulta inicial, fue observado en un 11 % del total de pacientes en estudio, con modificaciones al día 28: el 67 % los pacientes demostró que este signo desapareció y en el 25 % disminuyó considerablemente.

Al día 14, fue posible evidenciar un enfoque del fármaco que no se había estudiado a nivel mundial: al disminuir la dosis a mantención de 0.4 mg/kg SID, el 51 % de los pacientes mostraron una recidiva de su prurito inicial, para lo cual la médico tratante realizó medidas correctivas para tener éxito en el tratamiento. Uno de los manejos adoptados en el 74 % de los pacientes, fue administrar la dosis de mantención, 0.4 mg/kg, pero cada 12 horas (BID), para resolver el prurito. Al 11 % de los pacientes caninos en estudio, se les realizó un ajuste de la dosis de acuerdo al peso actualizado al día 14 de tratamiento. A pesar de los ajustes realizados por la Dra. Andrea Gil y de la nutrida información obtenida en este estudio, no existen otros estudios a nivel internacional sobre el motivo o causa de la recidiva del prurito al pasar a la dosis de mantención, lo cual permite nuevas líneas de investigación.

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