Paniculitis nodular estéril. Reporte de caso en una perra tratada con oclacitinib

La paniculitis es una patología que se presenta como una afección multifactorial en la grasa subcutánea.Clínicamente se manifiesta como nódulos subcutáneos profundos que pueden ser únicos o múltiples, focales o difusos, que eventualmente pueden ulcerarse y desarrollar fístulas de drenaje. La histopatología es el estudio complementario ideal para su diagnóstico. El tratamiento se basa en la inmunomodulación. El pronóstico es generalmente bueno. El objetivo del presente trabajo es reportar un caso clínico de paniculitis piogranulomatosa estéril en una perra y su tratamiento con oclacitinib. Una perra Bulldog francés de 5 años se presentó a consulta con múltiples nódulos en tronco, lomo y parrilla costal. Se realizó una biopsia de las lesiones. El estudio histopatológico mostró evidencia de paniculitis piogranulomatosa estéril. Se inició el tratamiento con glucocorticoides y oclacitinib. El primer control se realizó un mes después. Al observarse una mejoría notable de las lesiones se suspendió el glucocorticoide y se continuó el tratamiento únicamente con oclacitinib. El segundo control se realizó un mes después del primero. No se observaron lesiones. Se indicó continuar el tratamiento de mantenimiento con oclacitinib por tres meses adicionales.

Palabras clave:paniculitis nodular estéril, oclacitinib, dermatitis piogranulomatosa estéril.

Panniculitis is a pathology that presents as a multifactorial condition in the subcutaneous fat. Clinically, it manifests as deep subcutaneous nodules that can be single or multiple, focal or diffuse, which can eventually ulcerate and develop drainage fistulas. Histopathology is the ideal complementary study for its diagnosis. Treatment is based on immunomodulation. The prognosis is generally good. The objective of the present work is to report a clinical case of sterile pyogranulomatous panniculitis in a dog and its treatment with oclacitinib. A 5-year-old French bulldog presented for consultation with multiple nodules on the trunk, back, and rib cage. A biopsy of the lesions was performed. The histopathological study showed evidence of sterile pyogranulomatous panniculitis. Treatment with glucocorticoids and oclacitinib was initiated. The first control was carried out a month later. When a notable improvement in the lesions was observed, the glucocorticoid was discontinued and treatment was continued only with oclacitinib. The second control was carried out one month after the first. No injuries were observed. It was indicated to continue maintenance treatment with oclacitinib for three additional months.

Keywords: Sterile nodular panniculitis, oclacitinib, sterile pyogranulomatous dermatitis.

La paniculitis se presenta como una afección multifactorial donde el tejido adiposo subcutáneo se inflama. Se presenta clínicamente como nódulos subcutáneos profundos que pueden ser únicos o múltiples focales o difusos y, pudiendo eventualmente ulcerarse y desarrollar fístulas de drenaje^1,2.

El panículo adiposo está compuesto por células -los adipocitos-, organizadas dentro de tabiques fibrosos irrigados por vasos sanguíneos. Se trata de células muy sensibles al trauma, la isquemia y la inflamación, procesos que las dañan con la consiguiente liberación de lípidos que, por hidrólisis, se degradan en glicerol y ácidos grasos. Estos últimos pueden actuar como precursores de agentes inflamatorios que incitan a más reacciones tisulares inflamatorias¹.

Entre las causas de paniculitis se incluyen infecciones bacterianas y fúngicas, deficiencias nutricionales, vasculopatías, trastornos pancreáticos y una variedad de factores inmunológicos como, por ejemplo, el lupus eritematoso. También pueden participar factores fisicoquímicos como sucede en la inflamación o en el traumatismo posinoculación. Esta variedad de posibles causas, con diferentes signos clínicos e histopatológicos, dificulta la identificación de aquellas involucradas en su presentación^1-3.

La paniculitis nodular estéril (PNE) si bien no se asocia a ninguna causa específica ni a determinados agentes infecciosos conocidos, puede estar relacionada con diversas enfermedades como la pancreatitis y tumores pancreáticos. Es por eso por lo que, todos los perros y gatos que se presenten con signos de paniculitis deben ser evaluados por la posibilidad de afecciones pancreáticas⁴.

• En humanos se ha demostrado que la deficiencia sérica de alfa1- antitripsina (α1AT) es una de las muchas causas subyacentes que se asocian a paniculitis. La α1AT es una glicoproteína sintetizada principalmente por el hígado y su principal función es inhibir la elastasa de neutrófilos y la catepsina G, de esta forma protege a los tejidos conectivos de la degradación enzimática. La deficiencia de esta glicoproteína aumenta la destrucción del tejido y, en consecuencia, predispone al desarrollo de paniculitis estéril. Se ha sugerido también que esta deficiencia enzimática predispone a los humanos a desarrollar PNE en respuesta a un trauma y otros estímulos. En perros y gatos no se ha detectado una asociación con los niveles de α1AT^1,5.

Los estudios de PNE son escasos y pocos los casos reportados. Algunos de ellos describen que se correlacionó a la PNE con hipoadrenocorticismo, hiperadrenocorticismo, dermatitis atópica canina, enfermedades hepáticas, procedimientos quirúrgicos anteriores, lupus eritematoso, etc. A pesar de esta evidencia, se necesitan más estudios para asociar estas patologías como causas del desarrollo de PNE¹.

Las lesiones se manifiestan como nódulos cutáneos dérmicos, placas y pápulas que pueden ulcerarse. Estos nódulos varían de 1 a 15 cm de tamaño. Pueden presentarse en forma aislada o en grupos en cualquier parte del cuerpo y a menudo se localizan en el pabellón auricular, el hocico, las regiones perioculares, el tronco y distal de las extremidades. Los nódulos pueden ser firmes y bien circunscritos o blandos, pocos definidos. Con el tiempo pueden ulcerarse y generar trayectos fistulosos, drenando una secreción aceitosa a hemopurulenta. Inicialmente, pueden ser subcutáneos o estar fijos en la dermis que los recubre, pero luego pueden progresar e involucrar a la dermis y a la epidermis. La piel puede tornarse eritematosa e incluso llegar a hiperpigmentarse alrededor de las lesiones o en el sitio de lesiones curadas^1,3-5.

Los pacientes pueden presentar signos sistémicos como dolor cutáneo, malestar e hiporexia, vómitos, pirexia, depresión, letargo, dolor articular, dolor abdominal, hepatomegalia y esplenomegalia^1,5,6.

Algunos estudios indican que no hay predisposición por edad, raza o sexo. En otros, se informó que la edad promedio donde se presentaban las lesiones era de 3 a 5 años y que las razas más predispuestas fueron los Dachshund y los Caniche^1,4,5.

El diagnóstico de PNE puede ser un verdadero desafío, ya que muchas veces esta patología se diagnostica erróneamente como piodermia profunda, quistes cutáneos, neoplasias cutáneas y reacciones granulomatosas a cuerpos extraños. La citología es una de las técnicas que se utilizan para la aproximación diagnóstica, principalmente por su practicidad, rapidez y alta sensibilidad para este tipo de lesiones. Los aspirados de las lesiones pueden variar en apariencia y pueden ser supurativos, granulomatosos o piogranulomatosos con lípidos o células grasas presentes. Se puede observar en casos de fístulas o drenajes presencia de bacterias de morfología cocoide, por infección secundaria. En caso de inflamación grave se pueden observar fibroblastos reactivos o displásicos, que puede llevar a confundir el diagnóstico con el de un sarcoma. La histopatología es la única técnica satisfactoria para el diagnóstico definitivo de paniculitis. Se deben tomar las muestras de las lesiones nuevas, de al menos 6 mm de diámetro. Es importante que se incluya a la epidermis, dermis y los tejidos subcutáneos profundos. El infiltrado puede ser granulomatoso, piogranulomatoso, supurativo, eosinofílico, necrotizante o fibrosante. Se recomienda realizar también tinciones especiales para la búsqueda de micobacterias y estructuras fúngicas, como las tinciones de Ziehl-Neelsen y Groccot, respectivamente. Una vez arribado al diagnóstico de PNE, es necesario investigar si existe enfermedad concurrente, en especial cuando hay signos sistémicos. Se debe considerar realizar un hemograma completo, bioquímica sérica y análisis de orina. También se puede recurrir a ecografía abdominal^1,5,6.

El tratamiento se basa en la inmunomodulación. Las lesiones suelen resolver bien luego de la administración de dosis inmunosupresoras de glucocorticoides. Se utiliza prednisolona a dosis de 2 mg/kg una vez al día en perros y de 4 mg/kg una vez al día en gatos. La vía de administración es oral. Las lesiones suelen resolver luego de 2 a 6 semanas de tratamiento. La doxiciclina y la niacinamida suelen utilizarse debido a que por sus efectos se puede disminuir la dosis de glucocorticoides, considerándolos como ahorradores de corticoides en casos leves. Pueden tardar hasta 8 semanas en generar un efecto completo. La dosis de doxiciclina es de 5-7 mg/kg/12 h VO. Una vez que las lesiones se resuelven puede administrarse cada 24 h. La dosis de niacinamida para perros de menos de 10 kg es de 250 mg y para mayores de 10 kg es de 500 mg. La misma se administra vía oral cada 8-12 h. Se ha utilizado ciclosporina en casos graves, luego del tratamiento con corticoides, a razón de 5-10 mg/kg/24 h, con muy buenos resultados. Pueden pasar hasta 8 semanas para que se produzca su efecto clínico completo. Se puede mantener, luego de la remisión de los signos, administrándola cada 48-72 h. Se han propuesto otros tratamientos, pero sin tanto éxito, como la administración de azatioprina que, si bien reduce las lesiones, tiene efectos secundarios muy nocivos (mielotoxicidad, pancreatitis y hepatotoxicidad), por esta razón solo se la reserva para casos refractarios. La vitamina E a dosis de 400 UI cada 12h es un tratamiento antioxidante complementario y se utiliza fundamentalmente para lesiones solitarias. La estrategia principal del tratamiento es la remisión clínica y el mantenimiento de un protocolo inmunomodulador no esteroideo^1,5.

El pronóstico de la PNE es por lo general bueno con la terapia planteada de inmunosupresión. Pueden quedar cicatrices y en algunos casos recidivar, razón por la cual se recomienda una terapia inmunomoduladora de mantenimiento¹.

El objetivo del presente trabajo es relatar un caso clínico de paniculitis piogranulomatosa estéril en una perra y su tratamiento con oclacitinib.

Se presentó a consulta, en el servicio de dermatología del Hospital Escuela de Grandes y Pequeños Animales (HEGyPA), de la Facultad de Ciencias Veterinarias de la Universidad Nacional de Rosario (UNR), una perra Bulldog francés de 5 años, esterilizada. El motivo de consulta fue que presentaba lesiones nodulares subcutáneas de consistencia firme, localizadas principalmente en las zonas del tronco y flanco. Se comenzó con una anamnesis exhaustiva, donde se recabó la siguiente información: la paciente tenía el plan sanitario completo, la última vacunación había sido 5 meses antes de la consulta, contaba con tratamiento antiparasitario interno y externo al día (dentro de los últimos 30 días). El tratamiento para ectoparásitos fue realizado con un comprimido de sarolaner y el de endoparásitos con un comprimido de moxidectina y praziquantel. No convivía con otros animales y vivía en departamento. Al momento de la consulta, la paciente presentaba decaimiento como único signo sistémico.

En el examen físico general no se observaron particularidades con respecto a frecuencia cardíaca, respiratoria, temperatura y demás variables fisiológicas. En el examen objetivo particular se encontraron lesiones nodulares, firmes, subcutáneas, que variaban de tamaño entre los 5 mm a 20 mm, dispuestas en diferentes regiones del cuerpo, encontrándose en tronco, lomo, abdomen, muslo, parrilla costal izquierda y derecha, y región escapular. El comienzo de las lesiones fue agudo, comenzando de forma abrupta aproximadamente 2 meses antes y fueron creciendo a lo largo del tiempo. Algunas lesiones presentaban ulceraciones (Figura 1A-B).

Como estudios complementarios se realizaron citología y biopsia. En la citología se observó un infiltrado inflamatorio compuesto principalmente por neutrófilos hipersegmentados no degenerados y macrófagos con diverso grado de activación dispuestos sobre un fondo de vacuolas lipídicas de diverso calibre ópticamente vacías y adipocitos (panículo adiposo) (Figura 2A-B).

Previo a la sedación para realizar la toma para histopatología se realizaron los chequeos prequirúrgicos necesarios. El hemograma y la bioquímica sanguínea no presentaron particularidades reseñables. En el ecocardiograma no se encontraron alteraciones y el cardiólogo indicó un riesgo habitual.

Se tomaron muestras de lesiones en parrilla costal, tanto del lado derecho como izquierdo y del tronco, que fueron remitidas al servicio de histopatología del HEGyPA. En la histopatología se observó un infiltrado multinodular localizado en la dermis superficial y profunda que afectaba al tejido adiposo con paniculitis. La población celular predominante en el infiltrado se caracterizó por macrófagos intensamente vacuolados o de morfología ocasional epitelioide, esporádicamente se observaron linfocitos, células plasmáticas y polimorfonucleares neutrófilos (Figura 3A-B).

El diagnóstico morfológico se correspondió con una paniculitis difusa y multinodular de tipo piogranulomatosa.

El informe indicó una paniculitis piogranulomatosa difusa con atrofia epidérmica, sin observaciones de bacterias ni estructuras micóticas. Se comenzó con un tratamiento con prednisolona a dosis de 1 mg/kg/24 h y con oclacitinib a una dosis de 0.4 mg/kg/12 h.

Un mes después de haber comenzado el tratamiento se realizó el primer control, se observó que las lesiones habían mejorado, con pequeñas cicatrices en los sitios donde se tomaron las muestras para biopsia. Se decidió continuar el tratamiento solo con oclacitinib en dosis de 0.4 mg/kg/12 h como mantenimiento.

Al siguiente control, 30 días posteriores al anterior y 60 días luego de iniciado el tratamiento, la paciente no presentó lesiones nuevas, solo mostrando dos cicatrices pequeñas a los lados de la parrilla costal. Se continuó el tratamiento con oclacitinib 0.4 mg/kg/24 h.

El oclacitinib es un inhibidor de la janus kinasa (JAK 1). Existen cuatro tipos de enzimas JAK: JAK1, JAK 2, JAK3 y TYK2. Las enzimas JAK se unen a la región intracelular de los receptores de las citoquinas en diferentes tejidos corporales, incluyendo la piel y el sistema nervioso central. JAK1 es la forma de isoenzima mayormente asociada a procesos proalérgicos, pruritogénicos y proinflamatorios mediados por IL-2, IL-4, IL-13 e IL-31. Oclacitinib tiene también potencial para inhibir la activación de receptores de varias citocinas implicadas en la autoinmunidad, como IL-2, IL-15, IFN-α e IFN-γ. Existen varios reportes de que oclacitinib funciona en el tratamiento de enfermedades autoinmunes como lupus eritematoso, pénfigo foliáceo, adenitis sebácea^7,8.

Hasta donde los autores conocen, este es el primer reporte de un caso de paniculitis tratado con oclacitinib. Si bien en un principio se combinó con prednisolona, el hecho de que su utilización en el mantenimiento de la terapia sea exitosa, lo convierte en una medicación segura y se requerirá la realización de más estudios para poder evaluar su efectividad en este tipo de patologías.

Otros autores indican que la mejor terapia para la paniculitis nodular estéril y que no implica mayores riesgos para el paciente es la utilización de dexametasona o triamcinolona intralesional. Se ha demostrado que con su aplicación en el lapso de una a dos semanas las lesiones mejoran y funciona potencialmente mejor si se lo combina con terapia sistémica^9,10.

Finalmente, la paniculitis nodular estéril es una patología de buen pronóstico, con diversas posibilidades de tratamientos que en su mayoría responden de forma favorable. En este trabajo se presenta una nueva opción terapéutica como lo es el oclacitinib, que permite ahorrar el uso de corticoides y disminuir los efectos adversos provocados por estos.

Si bien los datos recabados no pueden considerarse contundentes en cuanto a la absoluta efectividad de un tratamiento en particular, en este caso podemos informar que, durante el tratamiento instaurado, las lesiones se redujeron hasta ser imperceptibles, resaltando que los efectos colaterales documentados hasta el momento con esta droga son mínimos o inexistentes.

Si bien es importante continuar con estudios que refuercen estos resultados, creemos que este tratamiento es ventajoso en comparación con el más frecuente basado en corticosteroides.

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