Uso de la ciclosporina en dermatitis alérgica en gatos

El sistema inmunológico es bastante complejo, pues en él intervienen muchos tipos de células y mecanismos. Dentro de la categoría de los linfocitos, se encuentran varias líneas y funciones, entre ellos, los hay que regulan otras células, o bien suprimiéndolas, o bien estimulando su actividad según sea necesario. Estos linfocitos T reguladores son de especial interés, porque si se pueden dirigir o controlar, se puede modificar el propio sistema inmunitario. Alterar la producción de los mensajes químicos de estos linfocitos (interleucinas), ha proporcionado una forma de suprimir ciertas actividades del sistema inmunitario sin suprimir otras. La capacidad de controlar las interleucinas ha llevado al desarrollo de medicamentos como la ciclosporina a tener una gran variedad de aplicaciones que van desde su uso en trasplantes de órganos, a tratar enfermedades alérgicas o manejar otros muchos trastornos inmunomediados. En este artículo revisaremos el uso de este fármaco en las dermatitis alérgicas felinas.

Aunque las alergias se suelen diagnosticar con frecuencia en perros y gatos, no son la única causa de prurito, y es necesario realizar un estudio minucioso para evaluar otras etiologías. Diversos parásitos pueden causar prurito y son un problema predominante en el gato (Vídeo 1, Figura 1).

Otras causas a tener en cuenta son infecciones, pénfigo foliáceo, hipersensibilidad a picadura de mosquito y psicogénicas. Desafortunadamente, el prurito psicogénico suele estar sobrediagnosticado en gatos, y debería ser un diagnóstico de exclusión de todas las demás causas de prurito. Un estudio demostró, que la mayoría de los gatos diagnosticados de alopecia psicógena, en realidad tenían alergias alimentarias (57 %) y sólo el 10 % de los animales, podrían realmente tener una causa psicógenica.

El prurito en los gatos es diferente al de los perros. Para los tutores, puede ser más difícil de identificar; el acicalamiento excesivo es difícil de determinar porque es un comportamiento normal, y algunos gatos se esconden cuando realizan esta actividad. Existen otros motivos para el acicalamiento excesivo, como el dolor o las enfermedades internas, que deben diagnosticarse correctamente.

De forma similar a lo que se observa en los perros, la dermatitis alérgica felina puede atribuirse a tres categorías principales de alergias, aunque la nomenclatura aceptada difiere algo en el gato. Como en los perros, la dermatitis por hipersensibilidad a la saliva de las pulgas (DAPP) y la dermatitis por hipersensibilidad inducida por los alimentos [reacción cutánea adversa a los alimentos (RCAA)] son ambas causas de dermatitis alérgica en el gato. El síndrome atópico felino (SAF), describe un espectro de trastornos de hipersensibilidad caracterizados por presentaciones clínicas muy diversas que incluyen los sistemas cutáneo, gastrointestinal y respiratorio. Entre estos trastornos se encuentra el síndrome atópico cutáneo felino (SCAF), en el que la hipersensibilidad se asocia típicamente a alérgenos ambientales, aunque puede coexistir la alergia a alimentos. También puede haber afectación de otros sistemas orgánicos (por ejemplo, asma). Debido a su presentación clínica altamente heterogénea, el diagnóstico del SCAF puede ser difícil. Es importante descartar todas las demás causas de prurito cuando se evalúa a un animal por alergias ambientales en gatos. La historia es extremadamente importante junto con la estacionalidad como factor de apoyo.

Hay cuatro presentaciones clínicas comunes que se observan en los gatos con prurito y dermatitis alérgica. Los gatos presentarán uno o más de los cuatro patrones de reacción siguientes:

1) Prurito en cabeza y cuello con autotraumatismo (Figura 2A).

2) Alopecia autoinducida (Figura 2B).

3) Dermatitis miliar (Figura 2C).

4) Lesiones del complejo eosinofílico (placas, granulomas y úlceras labiales) (Figura 2D-E).

Estas presentaciones cutáneas se observan con mayor frecuencia como consecuencia de una enfermedad cutánea alérgica subyacente, pero otras afecciones infecciosas, parasitarias, genéticas o neoplásicas podrían dar lugar a presentaciones clínicas similares. Por consiguiente, se necesita un enfoque sistemático basado en la información obtenida de la historia clínica, los hallazgos de la exploración física y los diagnósticos dermatológicos (citología de superficie, raspados cutáneos, examen con lámpara de Wood) para establecer un diagnóstico de enfermedad cutánea alérgica. Es fundamental determinar qué categorías de alergia están presentes, ya que los gatos pueden tener más de una categoría de alergia, y si hay causas de prurito no reconocidas, será más difícil tratar con éxito al gato y será más probable que se prescriban cantidades mayores de medicamentos que si se identificaran todos los desencadenantes alérgicos.

Uno de los enfoques más importantes para el control y tratamiento de las dermatitis alérgicas, es llevar a cabo una estrategia para identificar todas las causas de prurito, y seguir un manejo multimodal de la enfermedad cutánea alérgica, para intentar disminuir el efecto sumatorio de los desencadenantes pruriginosos que a menudo elevan el umbral de prurito. Para ello, es necesario asegurarse de que se descarten todas las causas no alérgicas de prurito, que se identifique y trate cualquier posible infección cutánea secundaria por levaduras o bacterias, que se examine al gato para detectar la posibilidad de ectoparásitos, y que todos los gatos alérgicos en zonas endémicas de pulgas reciban un control de pulgas adecuado. Esto puede requerir un control de pulgas durante todo el año y asegurarse de que todos los animales domésticos de la casa reciban también un tratamiento preventivo adulticida contra las pulgas, y se lleve un a cabo un control del entorno.

Parte del tratamiento multimodal del gato alérgico también debe incluir un ensayo con dietas de eliminación, con una dieta que contenga proteínas hidrolizadas o una nueva proteína basada en el historial dietético del gato. Esto está especialmente indicado en el gato con prurito no estacional con prurito marcado en cabeza y cuello, ya que esta distribución se asocia más a menudo con RCAA.

Existen varias opciones de tratamiento y la elección de la más adecuada dependerá en última instancia de la etiología. El tratamiento antiprurítico ayuda a mejorar la calidad de vida de los gatos con alergia cutánea, y aunque existen diversas posibilidades (antihistamínicos junto con ácidos grasos, glucocorticoides, oclacitinib fuera de registro, maropitant, gabapentina, etc.), nos centraremos en la ciclosporina.

La ciclosporina es un inhibidor de la calcineurina (enzima responsable de la activación de la transcripción de la interleucina-2 (IL-2), proteína a su vez responsable de la estimulación del crecimiento y diferenciación de los linfocitos T), autorizada para su uso en gatos desde 2011, pero se ha utilizado anteriormente fuera de registro como inmunosupresor/inmunomodulador en esta especie.

La ciclosporina es uno de los fármacos más imprevisibles utilizados en medicina veterinaria, con una gran variabilidad de respuesta entre individuos. Las dosis recomendadas, varían según el proceso clínico, en la dermatitis alérgica las recomendaciones son las siguientes:

• 7 mg/kg/24 h PO de ciclosporina modificada/microemulsión durante 4 a 6 semanas o hasta la resolución de los signos clínicos; una vez controlados los signos, la dosis puede reducirse (entre 2.5-7 mg/kg) a días alternos o dos veces por semana para mantener el efecto terapéutico. El tratamiento se puede interrumpir una vez controlados los signos clínicos, y si fuera necesario, reiniciar un protocolo diario. Si no se consigue un control óptimo suministrándola una vez al día, se puede probar cada 12 h.
• Para los gatos que no pueden ser tratados por vía oral, la preparación humana IV podría utilizarse por vía subcutánea al 50 % de la dosis oral, con una adecuada monitorización. En un estudio piloto en 11 gatos, se estudió una dosis entre 2.5 a 5 mg/kg SC cada 24 a 48 h.

Los signos gastrointestinales adversos a menudo se resuelven con un tratamiento específico, pero la administración de ciclosporina congelada (formato cápsulas) y/o con una pequeña cantidad de alimentos puede reducir los efectos secundarios gastrointestinales, al igual que empezar con una dosis más baja durante los primeros 10 a 14 días, aumentando después hasta la dosis deseada; puede ser necesario un tratamiento previo con maropitant durante la primera semana.

Basado en experiencias clínicas, estudios de los laboratorios que la comercializan, y ensayos desde su aplicación, comentaremos aspectos sobre el uso de ciclosporina que pueden resultar útil en la aplicación de la misma:

La ciclosporina tiene diversos efectos sobre el sistema inmunitario cutáneo, además de los trastornos cutáneos alérgicos, antes mencionados, la ciclosporina se puede emplear en otras muchas patologías, como en la urticaria pigmentosa o mastocitosis cutánea maculopapular (Sphynx, Devon rex), dermatitis facial idiopática o enfermedad de la cara sucia (Persa, Himalaya), pénfigo, queratitis proliferativa eosinofílica, estomatitis felina, enfermedad inflamatoria intestinal, asma, anemia hemolítica autoinmune o como tratamiento adyuvante con corticoides en la aplasia eritrocítica pura.

Sí, aunque la absorción de ciclosporina en el tracto intestinal suele ser mejor en perros con el estómago vacío, sin embargo, en los gatos, la absorción parece ser igual de buena tanto si hay comida en el tracto gastrointestinal como si no.

No, así como podría ser necesario en otras enfermedades, en el caso de la enfermedad cutánea alérgica, el nivel de ciclosporina en sangre no influye tanto como el nivel de ciclosporina en el tejido cutáneo. El problema es que no hay forma de medir el nivel en el tejido cutáneo, por lo que no se suele realizar un seguimiento en esta situación.

Sí, de hecho, se puede utilizar un ciclo corto de prednisolona como estrategia terapéutica para acelerar la mejoría del prurito mientras se espera a que la ciclosporina haga su efecto. Un protocolo propuesto es de 21 días (14 dosis): 1 mg/kg/día la primera semana, luego cada 48 h durante 14 días.

No sería una buena opción. La ciclosporina puede ser tan eficaz como la prednisolona en el control del prurito en el síndrome atópico felino, pero a la dosis sugerida puede necesitar 30 días para alcanzar efectos terapéuticos. Por ello, no es la primera opción para el tratamiento del prurito a corto plazo, y puede administrarse inicialmente con prednisolona u otro fármaco esteroide para controlar los síntomas. Una vez conseguido un efecto terapéutico, la dosis puede reducirse gradualmente. Una marcada reducción del prurito suele ocurrir entre el 75 y 85 % de los casos.

Sí, y suele ser uno de los fármacos preferidos por muchos especialistas en esta y otras enfermedades inmunomediadas, con dosis de mantenimiento y una monitorización adecuada, se puede llegar a conseguir una buena calidad de vida en estos pacientes.

Aunque a priori la ciclosporina no interfiere con los análisis serológicos o tests intradérmicos, algunos laboratorios recomiendan una supresión prudencial, dependiendo de la dosis y del tiempo instaurado (consultar previamente), para evitar posibles interferencias.

La ciclosporina puede combinarse con la inmunoterapia, en espera a intentar conseguir el control de los síntomas con esta terapia.

La ciclosporina puede interactuar con muchos medicamentos y aumentar el riesgo de sus posibles efectos secundarios. En otras ocasiones, pueden variar su biodisponibilidad. Algunos de sus efectos son los siguientes:

• El uso concomitante de ciclosporina con orbifloxacino, puede exacerbar los efectos nefrotóxicos de la ciclosporina.
• La coadministración de claritromicina aumenta la biodisponibilidad de ciclosporina por vía oral.
• La administración conjunta de itraconazol aumenta la biodisponibilidad de ciclosporina por vía oral.
• El ketoconazol suprime la eliminación de ciclosporina, lo que permite reducir su dosis de administración. Por ello, lo vemos propuesto en muchos protocolos como un truco farmacológico para reducir dosis de ciclosporina cuando se administran conjuntamente, sobre todo en animales de mayor peso, abaratando los costes. No está de más recordar, que el ketoconazol puede ser potencialmente hepatotóxico para algunos pacientes, por lo que habría que llevar un control adecuado cuando se administra esta combinación.

Existen interacciones con otros muchos medicamentos, por lo que se recomienda leer previamente los prospectos correspondientes, así como conocer otros efectos adversos, menos frecuentes.

La toxoplasmosis es una infección común en los gatos que viven al aire libre, con el organismo infeccioso enquistado de forma inofensiva a largo plazo en el músculo. Esta infección puede reactivarse con el uso de ciclosporina. Deben determinarse los títulos de anticuerpos antitoxoplasma en estos gatos antes de utilizar ciclosporina. También se recomienda evitar la alimentación con alimentos crudos y restringir las actividades de caza de un gato que esté tomando ciclosporina para reducir el riesgo de esta parasitosis.

La ciclosporina no es recomendable para gatos positivos a los virus de la leucemia o de la inmunodeficiencia felina, es por ello, que también deben ser testados para descartar estas enfermedades.

La ciclosporina es eliminada del organismo por el hígado y es mejor evitarla en pacientes con enfermedad hepática. Se recomiendan análisis de sangre y orina previas al tratamiento antes de un ensayo con ciclosporina (pero, por supuesto, estas pruebas formarían parte del proceso de evaluación normal de un paciente para la mayoría de las enfermedades para las que podría utilizarse la ciclosporina).

Los laboratorios no lo recomiendan, ya que la ciclosporina suele aumentar los niveles de glucosa en sangre. Aunque en casos clínicos se ha utilizado, y se podría utilizar con precaución en animales diabéticos, si se vigila estrechamente para asegurar que no esté exacerbada la hiperglucemia. Hay que interrumpir la ciclosporina inmediatamente si un paciente no diabético se vuelve diabético poco después de iniciar el tratamiento.

Los efectos a largo plazo de la ciclosporina sobre los títulos vacunales en perros y gatos siguen sin estar claros. Los laboratorios no ven incompatibilidad en el uso de vacunas muertas en pacientes que reciben ciclosporina. Sin embargo, el tratamiento puede provocar una alteración de la respuesta inmunitaria a la vacunación, con la consiguiente falta de desarrollo de respuestas protectoras; por lo que se suele recomendar evitar el uso de vacunas vivas modificadas mientras se esté recibiendo este fármaco.

La ciclosporina per se no provoca tumores, pero sí inhibe algunas poblaciones de linfocitos T, lo que puede conllevar una reducción inmunitaria antitumoral, por tanto, el tratamiento con ciclosporina podría conllevar a una mayor incidencia de aparente malignidad clínica. El posible riesgo de evolución tumoral debe valorarse junto con los beneficios clínicos. Y es preferible evitarla en pacientes con antecedentes de neoplasia.

En medicina humana se han descrito procesos linfoproliferativos de poblaciones celulares T y B, preferiblemente cutáneos, a las dosis generalmente utilizadas en dermatología. Respecto a tumores sólidos, no queda claro si la ciclosporina juega un papel importante. En algunos estudios reflejan una mayor incidencia de neoplasias, y en otros, incluso han detectado una capacidad protectora frente a algunos tumores. La mayoría de los estudios que tratan la posible relación del desarrollo de neoplasias malignas tras el uso de ciclosporina, proceden de la investigación sobre trasplantes.

La ciclosporina es un fármaco con potentes propiedades inmunosupresoras e inmunomoduladoras. Tras los ensayos, aplicaciones y experiencias llevadas a cabo en estas últimas décadas, podemos concluir que es un fármaco que se muestra seguro y muy efectivo en el tratamiento de diversas enfermedades inmunomediadas en los gatos, aunque requiere la supervisión de sus posibles efectos secundarios. Además, en enfermedades en las que hay que controlar la inflamación y el prurito a largo plazo, como las dermatitis alérgicas crónicas, es una opción que puede ser la adecuada, llevando a cabo la monitorización y revisiones periódicas, para garantizar la salud y bienestar de los pacientes.

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