Neutropenia, trombocitopenia y anemia inmunomediadas asociadas a sulfametoxazol-trimetropina en una perra

Muchos medicamentos han sido asociados con efectos adversos que afectan el sistema hematológico en perros y gatos^1-4. Los efectos adversos a medicamentos (EAM) se clasifican en tipo A que “dosis-dependiente” y tipo B o “bizarro”⁵. Esta última se subclasifica en idiosincrática y alérgica, las cuales son impredecibles, no dependen de la dosis usada y el mecanismo se desconoce⁵. Usualmente, se asociaría a una susceptibilidad genética o adquirida individual. La primera incluye mutaciones que alteran el metabolismo del medicamento o inducen. Además, los EAM tipo B pueden ser catastróficos (muerte, oncogénico y teratogénico)⁵. Dentro de los medicamentos descritos en medicina veterinaria se encuentran las sulfonamidas tales como sulfametoxazol, sulfadimetoxina, y sulfadiazina⁴.

Se refirió una canina mestiza de 4 años, hembra esterilizada por fiebre (39,7oC), apatía, temblores e hiporexia de 5 días de evolución. Estaba siendo tratado con sulfametoxazol-trimetropina (15mg/kg/12h), pradofloxacino (7 mg/kg/24h) y lágrimas artificiales durante 45 días debido a una herida quirúrgica infectada por Serratia marcencens, que había mejorado pero los propietarios siguieron administrando los antibióticos ya que no habían llevado a la paciente a revisión.

En el examen físico general se detectó apatía, mucosas pálidas, trc < 2 segundos, pulso fuerte, regular, igual, simétrico y sincrónico, la frecuencia cardíaca era 120 lpm, frecuencia respiratoria 36 rpm, fiebre de 40oC y una deshidratación del 5%. Presentaba una condición corporal (CC) de 4/9 según la puntuación de Purina®. Los linfonodos periféricos estaban dentro de la normalidad. La palpación abdominal estaba dentro de la normalidad al igual que la auscultación cardiorrespiratoria. La cavidad oral y el tacto rectal eran normales. La herida quirúrgica estaba totalmente cerrada, no inflamada, no presentaba exudación e indolora.

La lista de problemas era fiebre y mucosas pálidas. También, deshidratación que se incluyeron en los dos primeros problemas mencionados.

La temperatura alta puede deberse a hipertermia o fiebre, siendo la primera fisiológica. La hipertermia se asocia a causas del individuo como son el ejercicio y las conductuales (estrés), y causas ambientales cuando hace calor en el ambiente.

Esta paciente estaba apática por lo que presentaba fiebre. El diagnóstico diferencial de fiebre es bastante amplio y se resume en la Tabla 1. Se incluyeron como causa de la deshidratación, las mencionadas para la fiebre. El diagnóstico diferencial de mucosas pálidas es anemia, hipoperfusión y estrés. Se consideró que la herida aún presentaba infección.

*: no suelen producir fiebre; AHIM: Anemia hemolítica inmunomediada

Teniendo en cuenta los diagnósticos diferenciales se realizaron las pruebas diagnósticas. Se realizó hemograma, perfil bioquímico, ecografía abdominal, radiografía de tórax (3 proyecciones), serología de Leishmania, Snap 4Dx (Ehrlichia, Anaplasma, Dirofilaria, Borrelia), urianálisis, cultivo de orina y hemocultivo.

En el hemograma se observó una anemia ligera normocítica normocrómica no regenerativa con leucopenia moderada y trombocitopenia leve confirmada en frotis sanguíneo (Tabla 2). Todos los parámetros del perfil bioquímico estaban dentro de rango de referencia. La serología de Leishmania fue negativa al igual que el test 4Dx. El urianálisis estaba dentro de la normalidad al igual que la ecografía abdominal y las radiografías de tórax. No se obtuvo crecimiento bacteriano ni fúngico en el cultivo de orina ni en el hemocultivo.

La paciente presentaba una disminución de las tres líneas sanguíneas. La pancitopenia habitualmente presenta una bajada más marcada de las 3 líneas que las que presentaba este paciente. Sin embargo, el diagnóstico diferencial de pancitopenia en perros cuando afecta a la médula ósea fue considerado y es el siguiente:

• Aplasia medular: Puede ocurrir por medicamentos (cloranfenicol, griseofulvina, sulfonamida trimetropin, quimioterápicos, albendazol y fenbendazol), hormonas (estrógeno), enfermedad inmunomediada, enfermedades infecciosas como Ehrlichia canis crónica.
• Hipoplasia medular: Se caracteriza por disminución de las células hematopoyéticas y las causas son las mismas de la aplasia medular. La necrosis medular es una causa poco frecuente de pancitopenia, que se puede deber a daño isquémico (vasculitis), mielotoxinas (medicamentos), virosis (parvovirosis canina), radiación y medicamentos.
• Hematopoyesis inefectiva: Se asocia a hiperplasia de líneas celulares en la médula ósea, pero con citopenia periférica. Puede ser causada por síndrome mielodisplásico, neoplasia hematopoyética (dismielopoyesis) que generan citopenias. Las citopenias son persistente, no regenerativas, y están acompañadas por una hiperplasia medular con evidencia de displasia (producción anormal) en algunas o todas las líneas celulares. El sarcoma histiocítico es otra causa de hematopoyesis inefectiva debido a hemofagocitosis por las células tumorales. Otras causas son las no neoplásicas que pueden generar pancitopenia con hipercelularidad medular. Estas se pueden asociar a destrucción inmunomediada primaria que afecta a los progenitores medulares (anemia inmunomediada no regenerativa), o secundaria a medicamentos tales como cefalosporina, sulfonamida trimetropin, fenobarbital, azatioprina, vincristina, metimazol, albendazol y agentes infecciosos (E. canis y Leishmania infantum). Todos estos generan pancitopenia con hematopoyesis inefectiva.
• Neoplasias medulares: Las más frecuentes son las neoplasias hematopoyéticas que afectan la médula ósea como son la leucemia mieloide aguda o neoplasia infiltrativas como son el mieloma múltiple, sarcoma histiocítico y linfoma. Las leucemias agudas se caracterizan usualmente por citopenias que afectan a 2 o más líneas celulares. Las neoplasias infiltrativas pueden causar citopenias mediante la extensión infiltrativa y generar mieloptisis, o algunos infiltrados, un microambiente alterado, uso de nutrientes vitales que consume el tumor en vez de la médula ósea, o a través de destrucción inmunomediada o supresión de la hematopoyesis. Similarmente, la leucemia mieloide aguda y linfoide no siempre invaden toda la médula ósea, pero alteran el ambiente medular y generar citopenias.

Por otro lado, se debe tener en cuenta que en la disminución de las líneas sanguíneas pueden haber implicados mecanismos que afecten a la médula ósea y a la sangre periférica al mismo tiempo. Las causas de anemia no regenerativa en perros son:

• Inmunomediada: anemia inmunomediada no regenerativa, aplasia eritroide pura.
• Metabólica: enfermedad renal crónica, hepatopatía.
• Hormonales: hipoadrenocorticismo, hipotiroidismo.
• Enfermedades crónicas.
• Neoplasias.
• Intoxicación: plomo.
• Mieloaplasia: Ehrlichiosis, iatrogénica, toxicidad estrogénica, inmunomediada.
• Enfermedades mieloproliferativas: leucemias mieloides, leucemia aleucémica, histiocitosis maligna, síndromes mielodisplásicos, mielofibrosis primaria.
• Enfermedades linfoproliferativas: linfomas, leucemias linfoides, mieloma múltiple.

Los diagnósticos diferenciales de la neutropenia son:

• Desvío desde los circulantes al pool marginal: endotoxemia aguda.
• Disminución de la liberación desde la médula ósea: no se ha detectado en animales.
• Disminución de la producción de la médula ósea: enfermedad primaria de médula ósea: aplasia medular idiopática, mieloptisis secundaria a tumores infiltrativos o hematopoyético (leucemia), secundario a medicamentos, hipoplasia, infecciosas (E. canis).
  
  • Deficiencia de citoquinas: neutropenia idiopática persistente.
    Congénita o hereditario: neutropenia congénita, neutropenia cíclica, síndrome Imerslund-Grasbeck.
  • Medicamentos y toxinas: quimioterápicos, fenobarbital, sulfonamida trimetropin, metimazol, pueden causar neutropenia debido al daño de precursores o inhibición de mielopoyesis a través de mecanismos inmunomediados.
• Migración aumentada dentro de tejidos: en respuesta a citoquinas y quemoquinas producidas por sepsis bacteriana, necrosis tumoral, absceso, endotoxemia, piometra. Se acompaña usualmente con desviación a la izquierda y cambios tóxicos.
• Aumento de la destrucción: inmunomediada, desórdenes histiocíticos, medicamentos (fenobarbital, metimazol, sulfonamida trimetropin), virus (parvovirus) que pueden afectar a la médula ósea o sangre periférica.
• Asociada a razas: Pastor Tervuren, Pastor australiano, Labrador Retriever.

Los diagnósticos diferenciales de la trombocitopenia son:

• Disminución de la producción: supresión o destrucción de megacariocitos primaria o secundaria a medicamentos (sulfonamida trimetropin), infecciones (E. canis, leishmaniosis), radiación, mieloptisis.
• Aumento de consumo o destrucción: inmunomediada primaria, secundaria a medicamentos (sulfonamida trimetropin, fenobarbital, metimazol), toxinas, neoplasias (linfoma, carcinoma, sarcoma), enfermedades infecciosas (enfermedades transmitidas por vectores), transfusión.
• Secuestro: esplenomegalia, hepatomegalia, neoplasia, hipotermia grave.
• Pérdida excesiva: sangrado masivo (rodenticida, coagulopatías).

Teniendo en cuenta los diagnósticos diferenciales de pancitopenia y posibles causas que estén afectando la médula ósea, se procedió a tomar una muestra de esta (citología y biopsia medular). Para la obtención de la muestra, se deben utilizar agujas medulares. El autor prefiere las agujas Jamshidi®. Como la paciente pesaba menos de 5 kg se obtuvo la muestra desde el lado craneal del húmero proximal (Figura 1, 2 y 3). También, se puede usar esta localización en pacientes obesos. Otro punto de extracción en pacientes menores de 5 kg es la fosa trocantérica del fémur proximal. En pacientes mayores de 5 kg, la muestra puede ser obtenida desde la tuberosidad isquiática. La muestra de la citología medular era adecuada en celularidad (Figura 4 y 5). El resultado de la médula ósea de la paciente era hiperplasia mieloide/granulocítica con parada en la maduración (Figura 6 y 7), hiperplasia eritroide y ligera hiperplasia megacariocítica. La cantidad de neutrófilos maduros estaba disminuida. Estos hallazgos serían compatibles con una neutropenia inmunomediada con destrucción de precursores maduros. La serie eritroide presentaba hiperplasia de la línea eritroide que junto al test de Coomb’s positivo y sin presencia de reticulocitosis después de que el paciente llevaba días enfermo, sería compatible con una anemia inmunomediada no regenerativa leve. La cantidad de los precursores plaquetarios está ligeramente aumentada, por lo que la trombocitopenia de la paciente puede estar relacionado con consumo/destrucción de plaquetas que en este caso sea inmunomediada periférica.

Según los antecedentes de la paciente, el diagnóstico final fue de destrucción de precursores mieloide junto a una probable anemia inmunomediada no regenerativa y trombocitopenia inmunomediada probablemente secundarios a la administración de sulfametoxazol-trimetropina. La fiebre probablemente también se debía a la administración de la sulfonamida.

La paciente fue ingresada con fluidoterapia Ringer lactato y tratamiento de antibiótico de marbofloxacino 4 mg/kg/24h IV y clindamicina 12 mg/kg/12h IV y paracetamol 10 mg/kg/12h IVL. Se paró totalmente la administración de la trimetropina-sulfametoxazol. La paciente se manejó con guantes, mascarilla y material individual para ella debido a la inmunosupresión. La fiebre de la paciente se controló en 24 horas y se paró la administración de paracetamol en 4 días.

Los antibióticos se detuvieron el día 9 cuando los neutrófilos circulantes habían aumentado. La evolución de la paciente fue favorable y se detectaron todos los parámetros dentro del rango de referencia del hemograma el día 14 después de detenido el tratamiento con la sulfamida, dándose de alta. La evolución de los hemogramas de nuestro centro y de su veterinario referente se muestra en la Tabla 2.

Las sulfonamidas son antibióticos que combinados con el trimetropin u ormetoprim tienen un amplio espectro de actividad que incluye infecciones bacterianas urinarias, prostáticas, dermatológicas y respiratorias, e infecciones por micobacterias y protozoos⁶. Existe poca información sobre los EAM que producen las sulfonamidas. Los EAM han sido descrita por sulfadiazina, sulfametoxazol, y sulfadimetoxina^7-9. Estos medicamentos pueden inducir un síndrome idiosincrático que incluye neutropenia, trombocitopenia, anemia hemolítica, fiebre, poliartropatía y hepatopatía⁷. Las alteraciones hematológicas descritas por Giger et al (1985) son las encontradas en esta paciente, al igual que la fiebre. Se ha descrito que la raza Doberman pinscher podría tener un riesgo aumentado de hipersensibilidad a las sulfonamidas⁷. Sin embargo, esta paciente era de raza mestiza y otras razas han demostrado hipersensibilidad^8-10. Un estudio describió que el 10 % de las EAM en pacientes veterinarias eran generadas por sulfonamidas¹¹.

Las reacciones que pueden generar las sulfonamidas son dosis-dependientes o idiosincráticas⁶, como son la anemia no regenerativa, hematuria, e inhibición de la síntesis de hormonas tiroideas a dosis entre 30-60 mg/kg/día⁶. En cambio, las reacciones idiosincráticas pueden aparecer a los 5 o más días de iniciar la terapia con la sulfonamida a dosis estándar. También se le denomina hipersensibilidad debido a su semejanza clínica a reacciones inmunológicas retardadas que ocurren en medicina humana¹². En perros, las reacciones de hipersensibilidad a partir del día 12 después de iniciada la terapia con sulfonamida (rango: 5-36 días)¹³. En esta paciente los signos clínicos fueron notados por los propietarios a los 45 días, pero probablemente la reacción inmunológica ocurría desde días anteriores hasta que la paciente presentó fiebre y apatía.

Dentro de los signos clínicos descritos por una reacción idiosincrática en el perro están fiebre, y trombocitopenia, neutropenia y anemia inmunomediadas como los descritos en este caso clínico⁶. Otros signos comunes son poliartritis, erupciones cutáneas, hepatotoxicidad, uveítis, linfoadenopatía, edema facial y proteinuria⁶. Tanto la pancreatitis como la meningitis, retinitis, parálisis facial y polimiositis son signos poco frecuentes producidos por las sulfonamidas⁶.

Esta paciente presentaba una disminución de las 3 líneas celulares principales. No se consideró como una pancitopenia debido a que los valores en esta tienden a ser muy bajos en las 3 líneas¹⁴. Además, en caso de dudas los resultados obtenidos de la médula ayudan a diferenciar si se trata de una pancitopenia o es una enfermedad que afecta las 3 líneas por separado¹⁴.

El mecanismo de la trombocitopenia sería una destrucción inmunomediada, aunque una vasculitis con activación secundaria de las plaquetas y su consumo, también podrían estar implicados en algunos perros⁷. En nuestra paciente estos son los mecanismos probables que generaron la trombocitopenia. Además, se ha descrito que los perros con trombocitopenia por una reacción idiosincrática por sulfonamidas tienen un pronóstico malo, donde se recupera sólo el 63 % de ellos¹⁵.

La neutropenia también se generaría por una hipersensibilidad a las sulfonamidas en el perro que sería transitoria recuperándose a las horas o pocos días de parado el tratamiento con el antibiótico6. Puede afectar a los precursores de la médula ósea como este caso o a la sangre periférica6. La neutropenia puede ser de ligera a agranulocitosis y, según el estudio de Trepanier et al. (2003), el 27 % de los perros con hipersensibilidad a sulfonamidas pueden presentarla. En nuestra paciente, se realizó el diagnóstico diferencial de neutropenia sin encontrarse ninguna causa adyacente. Además, por las características encontradas en la citología de la médula ósea, la rápida respuesta al parar el antibiótico y no necesitar tratamiento adicional, la conclusión es que sería de causa inmunomediada secundaria a la sulfonamida.

La anemia hemolítica puede afectar a la sangre periférica como a los precursores de la médula ósea6. Es menos frecuente que la trombocitopenia y la neutropenia¹⁵. Un método para confirmar su origen inmunomediado es realizar el test de Coomb’s y que sea positivo como se determinó en nuestro caso. Sin embargo, en la anemia inmunomediada no regenerativa se ven afectados los precursores eritroides y el test de Coomb’s tiene una sensibilidad más baja. Como nuestra paciente presentaba una anemia ligera, se tuvo en cuenta el diagnóstico diferencial de anemia leve no regenerativa, no pudiendo descartar totalmente una anemia no regenerativa secundaria a inflamación.

Los parámetros pueden normalizarse dentro de algunas horas a varias semanas como ocurrió en este paciente donde se observó una mejoría más rápida de los neutrófilos y las plaquetas, seguido por los eritrocritos⁶. Sólo con parar la administración de la sulfonamida es suficiente, pero en otros, aunque no existe evidencia suficiente, se puede utilizar inmunosupresores⁶. En esta paciente no usamos glucocorticoides debido a la grave neutropenia que presentaba y no sabíamos la causa de esta hasta que se recibieron los diferentes resultados de las pruebas cruzadas. Aún así, la paciente tuvo una buena respuesta a partir del día 9 posterior a detener la administración de la sulfonamida.

Como conclusión, se debe tener en cuenta los efectos adversos cuando se utilizan las sulfonamidas debido a las reacciones dosis-dependientes e idiosincráticas. Dichas reacciones pueden ser inmunomediadas y graves como las descritas en esta paciente. Finalmente, según las características encontradas en médula ósea, las pruebas realizadas, respuesta adecuada al detener la administración del antibiótico y la evolución de la paciente sin tratamiento adicional, este caso clínico se trataría de una neutropenia grave inmunomediada de los precursores mieloides, anemia inmunomediada no regenerativa y trombocitopenia con fiebre secundaria a la administración de sulfametoxazol-trimetropina.

1. Weiss DJ, Klausner JS. Drug-associated aplastic anemia in dogs: eight cases (1984- 1988). J Am Vet Med Assoc 1990; 196:472-475.
2. Jones RD, Baynes RE, Nimitz CT. Nonsteroidal anti-inflammatory drug toxicosis in dogs and cats: 240 cases (1989-1990). J Am Vet Med Assoc 1992; 201:475-477.
3. Weiss DJ. Bone marrow necrosis in dogs: 34 cases (1996-2004). J Am Vet Med Assoc 2005; 227:263-267.
   Weiss DJ. Drug-associated blood cell dyscracias. Compen Contin Educ Vet 2012; 34(6):E2.
4. Schwark WS. Adverse drug reactions. In (Ettinger, Feldman & Cote 8th ed): Textbook of veterinary internal medicine, St. Louis Missouri, Elsevier, 2017. Pp: 714-718.
5. Trepanier LA. Idiosyncratic toxicity associated with potentiated sulfonamides in the dog. J Vet Pharmacol Therap 2004; 27: 129-138.
6. Giger U, Werner LL, Millichamp NJ, et al. Sulfadiazine-induced allergy in 52. six Doberman Pinschers. J Am Vet Med Assoc 1985; 186:479-484.
7. Weiss DJ, Adams LG. Aplastic anemia associated with trimethoprim- sulfadiazine and fenbendazole administration in a dog. J Am Vet Med Assoc 1987; 191:1119-1120.
8. Weiss DJ, Klausner JS. Drug-associated aplastic anemia in dogs: eight cases (1984–1988). J Am Vet Med Assoc 1990; 196:472-475.
9. Fox LE, Ford S, Alleman AR, Harvey JW, Homer BL. Aplastic anemia associated with prolonged high-dose trimethropim-sulfadiazine administration in two dogs. Vet Clin Pathol 1993; 22: 89-92.
10. Gray A. Trimethoprim-sulphonamide hypersensitivity in dogs. Vet Rec 1990; 127: 579-580.
11. Shapiro L, Shear N. (1996) Mechanisms of drug reactions: the metabolic track. Semin Cutan Med Surg 1996; 15: 217-227.
12. Trepanier LA. (1999) Delayed hypersensitivity reactions to sulphonamides: syndromes, pathogenesis, and management. Vet Derm 1999; 10: 241-248.
13. Weiss DJ. Aplastic anemia. In Schalm’s (Weiss & Wardrop, 6 ed): Veterinary Hematology, Wiley-Blackwell, Iowa, 2010. Pp:256-260.
14. Trepanier L, Danhof R, Toll J, Watrous D. Clinical findings in 40 dogs with hypersensitivity associated with potentiated sulfonamides. J Vet Intern Med 2003; 17: 647-652.