Tratamiento de enfermedad adrenal en un conejo mediante inmunocastración

En el presente caso clínico se expone el uso de la inmunocastración, mediante un agente análogo de la GnRH para el control de la producción de testosterona por parte de la glándula adrenal en un conejo macho de 7 años castrado que empieza a desarrollar conducta de celo, por ello se le realiza una medición de testosterona sérica en LABOKLIN, dando valores de animal sin castrar. El motivo de la elección de este tratamiento es por el corto efecto demostrado de los agonistas de la GnRH en conejos, incluso su inefectividad en 2 casos y la poca efectividad demostrada del tratamiento quirúrgico, llegando los síntomas a recidivar a las 2 semanas en otro caso. Los resultados fueron favorables en las mediciones de testosterona posteriores a la implantación del tratamiento y en la desaparición de los síntomas de celo en el animal, por lo que se concluyó que el uso de la inmunocastración es un método adecuado para el tratamiento de la enfermedad adrenal en conejos.

La hiperplasia y neoplasia adrenal han sido reconocidas como posibles causas del exceso de producción de hormonas sexuales en hurones, humanos y otros mamíferos¹. La enfermedad adrenal está bien documentada en hurones como causante de pérdida de pelo, aumento de olor, agresividad y conducta sexual. En conejos solo hay varios casos descritos con mala respuesta al tratamiento, tanto médico, como quirúrgico¹. ¿Pero a qué se le denomina enfermedad adrenal y qué relación tiene con las hormonas sexuales? Se denomina enfermedad adrenal al exceso de producción de 17-hidroxiprogesterona y testosterona por parte de la corteza adrenal, para diferenciar esta patología del hiperadrenocorticismo en el que se produciría un exceso de cortisol, porque morfológicamente las 2 enfermedades cursan con un aumento de la glándula. La fisiopatología de la enfermedad adrenal se explica, en teoría, porque, tanto el tejido adrenal, como el gonadal proceden de las mismas células germinales y la corteza adrenal podría tener receptores de LH, que una vez castrados los animales recibirían toda la estimulación por parte de la GnRH al haberse perdido el feedback negativo que producen las gónadas sobre la pituitaria y por este motivo solo se produciría la enfermedad en animales castrados².

La inmunocastración es un método de contracepción, basado, en este caso, en la administración de una vacuna anti-GnRH que inhibe el eje hipotálamo-hipófisis, responsable de la producción de progesterona y LH, reduciendo por tanto la formación folicular y la espermatogénesis, aunque en la práctica se ha visto, en muchas especies, mejores resultados en machos que en hembras, de lo que hablaremos más adelante. Esta inmunidad contra la GnRH se consigue acoplando un péptido sintético de GnRH a una proteína externa con un microorganismo patogénico, para activar la antigenicidad, por lo que conseguimos que el organismo cree anticuerpos contra la GnRH, al considerarla como algo patógeno y así, inhibir la cascada hormonal. Como en el resto de vacunas, el efecto es reversible y variará en función de la especie, el sexo y la edad a la que se administre, por ejemplo, en elefantes y jabalíes machos se creé que si se administra por debajo de los 4 meses el efecto podría ser permanente.

En España está aprobado el uso de la vacuna Improvac (Zoetis) para la inmunocastración de cerdos y así disminuir el olor de la canal de los machos en el momento del sacrificio (Figura 1).

Esta vacuna contiene un análogo sintético de la GnRH natural que se conjuga con una proteína, de tal manera que el organismo reacciona inmunológicamente estimulando la producción de anticuerpos específicos contra la GnRH. Esta vacuna se ha utilizado en muchas especies como método contraceptivo como jirafas, elefantes, leones marinos o primates no humanos y se ha validado su uso en conejos en un estudio de la universidad complutense de Madrid³. En este estudio se describe el uso de la vacuna en un grupo de 18 conejos a una dosis de 1 ml y una revacunación a los 30 días con la misma dosis. La primera dosis se encarga de crear células de memoria y la segunda dosis hace que se produzcan los anticuerpos contra la GnRH, comenzando a hacer efecto a las 2 semanas después de la revacunación.

Conejo macho de 7 años castrado se presenta en la consulta por cuadro de agresividad, marcaje y conducta sexual. Se le realiza medición de testosterona y ecografía de glándulas adrenales. La testosterona da un valor de 0.22 ng/ml (0.02-0.04 ng/ml)⁴ y la adrenal derecha presenta un grosor de 0.47 cm (0.34 +/- 0.08) y un largo de 0.97 (0.73 +/- 0.15)⁵, por lo que se llega a un diagnóstico de hiperplasia adrenal (Figura 2 y Tabla 1).

Una vez llegado al diagnóstico, se comienza la pauta terapéutica mediante leuprolerina inyectable a 100 ug/kg intramuscular¹ y 1 ml de Improvac subcutáneo³ y se revacuna a los 30 días. A los 30 días de la 2 dosis de Improvac se vuelve a medir la testosterona y da un valor inferior a 0.07 ng/ml (0.02-0.04 ng/ml), ya que es el valor mínimo de detección del laboratorio de referencia y ya el animal no muestra signos de celo. La siguiente revisión es a los 5 meses y la medición de testosterona da 0.6 ng/ml por lo que se repite una dosis de 1 ml de Improvac. El animal se mantiene asintomático durante 1 año y se decide repetir la medición de testosterona, en esta ocasión dio 0,1 ng/ml, aun estando por encima del rango basal es más baja que la primera medición y el animal continua asintomático; aun así, se repite una dosis de Improvac. A los 6 meses es el siguiente control, sigue asintomático, pero la testosterona se eleva a 0.46 ng/ml y se repite dosis. El último control es al año y la testosterona baja a <0.04 ng/ml. El animal fallece 4 meses después por otras patologías derivadas de la edad.

En nuestro caso se optó por buscar un método alternativo para el tratamiento de la hiperplasia adrenal, visto el mal resultado de otras terapias descritas para esta patología. En 2 casos descritos no hubo respuesta a leuprolerina ni a finasterida y en uno de ellos en los que se optó por adrenalectomía, los síntomas remitieron a las 2 semanas poscirugía¹. En el caso del implante de deslorelina (Suprelorin) como método anticonceptivo hay controversia en la duración, desde un modelo en conejos sanos que duró 7 meses, hasta un caso de carcinoma adrenal en el que se usó junto con adrenalectomía y duró 18 meses⁶, pero no podemos asegurar si en este último caso fue tan larga la duración por el implante o por la cirugía.

La adrenal derecha de los conejos, como la de los hurones, está muy adherida a la vena cava, por lo que para una escisión completa hay que realizar una resección parcial de la vena con los riesgos que conlleva. Como nuestro caso de hiperplasia adrenal era de adrenal derecha, se optó únicamente por el método terapéutico.

La inmunocastración es un método de contracepción cada vez más utilizado en muchas especies por su seguridad y desde el punto de vista del bienestar animal, ya que evitamos que el animal pase por el quirófano para someterse a una castración rutinaria. También es interesante para el control de grandes grupos de animales o de difícil manejo, tanto silvestres como asilvestrados, como se está usando en elefantes o se está estudiando en colonias de gatos urbanos⁷ y en grupos de jabalíes urbanos en la ciudad de Barcelona. Los resultados de todos los estudios son muy prometedores, si es verdad que uno de los inconvenientes es la necesidad de recapturar a los animales para revacunarlos o para llevar el control de la duración de las vacunas, ya que, en la población de jabalíes de Barcelona, comentaba la universidad en nota de prensa, que la durabilidad rondaba entre los 2 meses y los 2 años. Por otro lado, se está estudiando la posibilidad de inhibir la producción hormonal de manera definitiva aplicando la vacuna en edades prepúberes, por los hallazgos antes nombrados en elefantes. En esta línea hay un estudio muy interesante en la revista Animal⁸, en la que estudian esta vacunación temprana en conejos, cobayas y ovejas. Este método anticonceptivo es bastante usado también en animales de zoológico por la difícil manipulación de algunos animales y por el riesgo anestésico, por ejemplo, en primates no humanos se usa el protocolo de 2 dosis y revacunaciones cada 6 meses, en leones se revacuna cada 5 meses y las jirafas cada 2 meses⁹.

Si hablamos de nuestra experiencia como método anticonceptivo en conejos, podemos afirmar que en la mayoría de los casos desaparecen los síntomas de celo a corto plazo y se ha realizado medición de testículos observando una evidente reducción de tamaño (Figura 3).

En un caso de aplicación de 2 dosis en un macho de 4 meses, que posteriormente se castró al año, se observó en histopatología unaatrofia testicular crónica con fibrosis en ambos testículos, sin embargo, en una hembra, en la que también se aplicaron 2 dosis a los 4 meses, que a los 2 años se decidió castrar, en histopatología los ovarios eran normales con folículos maduros. No obstante, en este caso no se puede saber si es menos efectivo en hembras o dejó de ser efectiva por el tiempo transcurrido entre la vacuna y la cirugía. Dentro de los efectos secundarios al tratamiento que hemos visto encontramos episodios de hipertermia en los primeros días y reacciones de hipersensibilidad cutánea que derivaban en lesiones necrotizantes en el punto de inyección, que pensamos que podrían ser debidas a los excipientes o a una sobredosificación del producto, ya que se usan 2 ml en cerdos y solo hay un estudio en el que se usa 1 ml en conejos. Por lo que se necesitan más estudios para establecer una dosis mínima efectiva y establecer con claridad los tiempos de duración tanto en machos como en hembras.

Y, por último, si hablamos de control hormonal en una patología, a parte de las otras ventajas nombradas, tenemos la económica, si comparamos el coste de 1 ml del producto comparado con el coste de un implante de desrolerina, por lo que a falta de más estudios parece ser un tratamiento eficaz contra la enfermedad adrenal del conejo. Según revisión bibliográfica es el primer caso descrito de tratamiento de hiperplasia adrenal mediante vacuna anti-GnRH.

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2. N.J. Shoemaker, Marielle Schuurmars. Correlation between age at neutering and age at onset of hyperadrenocorticism in ferrets. Journal of the American Veterinary Medical Association. Vol 216: Issue 2 (January). 2000
3. Carlota Fernández-Pacheco, María José Rojas Gutiérrez, Beatriz Monsalve Roquero, Elena Nevado Artanz. Validación de un modelo experimental para el uso de conejos hembra en pruebas de eficacia de la vacuna anti-GnRH como método de inmunocastración. Reduca. Serie Congresos Alumnos. 6 (1): 254-259. 2016
4. Kellie A. Fecteau, Barbara J. Deeb, Jana M. Rickel, William J. Kelch, Jack W. Oliver. Diagnostic Endocrinology: Blood Steroid Concentrations in Neutered Male and Female Rabbits. Journal of Exotic Pet Medicine, Vol 16, No 4 (October): pp 256-259 2007
5. T Banzato, L Bellini, B Contiero, P Selleri, A Zotti. Abdominal ultrasound features and reference values in 21 healthy rabbits. Vet Rec. Jan 24;176(4):101 2015
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7. Shiri Novak, Boris Yakobson, et al. Short Term Safety, Immunogenicity, and Reproductive Effects of Combined Vaccination With Anti-GnRH (Gonacon) and Rabies Vaccines in Female Feral Cats. Veterinary Sciences May 10:8:650291 2021
8. P.M. Aponte, M.A. Gutierrez-Reinoso, E.G. Sanchez-Cepada, M. Garcia-Herreros. Active immunization against GnRH in pre-pubertal domestic mammals: testicular morphometry, histopathology and endocrine responses in rabbits, guinea pigs and ram lambs. Animal vol. 12, Issue 4, pages 784-793 2018
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