Respuesta de un melanoma maligno localizado en la almohadilla metatarsal tratado con quimioterapia intravenosa como terapia única

La paciente fue remitida al servicio de oncología por la presencia de una masa ulcerada, de 2.5 cm en su diámetro mayor, localizada en la almohadilla metatarsal de la extremidad posterior derecha. En el examen físico solo se detectó aumento del ganglio linfático poplíteo ipsilateral. El estudio citológico de la masa fue compatible con un sarcoma indiferenciado con metástasis regional, por lo que se procedió a realizar una biopsia de la masa. El diagnóstico histológico fue de melanoma maligno. Las analíticas sanguíneas no mostraron alteraciones reseñables. En las radiografías de tórax realizadas en 3 proyecciones no se visualizaron lesiones metastásicas. La ecografía abdominal mostró un hígado con leve aumento de tamaño, bordes lisos y parénquima homogéneo, vesícula con presencia de barro biliar y aumento moderado del ganglio linfático ilíaco medial de patrón homogéneo y normoecoico. Se instauró un tratamiento quimioterápico con carboplatino intravenoso cada 3 semanas y que produjo la remisión completa del tumor, que se mantuvo 16 meses después. El paciente falleció por un edema agudo de pulmón.

El melanoma maligno (MM) es una neoplasia común en perros en zonas altamente pigmentadas, como cavidad oral, labios, piel y lecho ungueal^1,2. En la cavidad oral muestra un comportamiento agresivo local y a distancia, mientras que el melanoma cutáneo puede presentar un comportamiento más benigno. Los factores pronósticos incluyen la localización, el tamaño, el estadio clínico, el índice mitótico, la atipia nuclear y el índice proliferativo¹. La terapia local con cirugía y/o radioterapia sigue siendo el tratamiento más eficaz. El papel de la terapia adyuvante es controvertido ya que en 5 estudios retrospectivos que utilizaban quimioterapia después de la cirugía o radioterapia no encontraron diferencias significativas en la supervivencia. Las tasas de respuesta en animales con enfermedad macroscópica son decepcionantes, especialmente con el uso de monoterapia, con una respuesta del 18 % en perros tratados con cisplatino y piroxicam y del 28 % con carboplatino³.

Las almohadillas son un tejido muy pigmentado que las convierte en posibles lugares para que surja el MM. Sin embargo, los melanomas que surgen de la almohadilla son una entidad clínica rara en perros y representan solo el 1.8 % de todos los tumores melanocíticos⁴. El comportamiento del MM en la almohadilla plantar no se conoce bien, sin embargo, histológicamente tienen una mayor probabilidad de ser malignos^4,6. En un artículo reciente de 20 casos, las metástasis al ganglio linfático regional se observaron en el 20 % y la tasa metastásica fue del 55 %. El intervalo libre de progresión fue de 101 días y el tiempo medio de supervivencia (TMS) de 240 días⁷.

Se presenta en la consulta de oncología una perra de raza Schnauzer miniatura, de 14 años, esterilizada, que presenta una masa ulcerada de 2.5 cm de diámetro mayor localizada en la almohadilla metatarsal de la extremidad posterior derecha, que ha sido tratada con antibióticos, antiinflamatorios y curas cada 12 horas durante 2 semanas, sin presentar mejoría (Figura 1).

En su centro le han realizado una citología mediante punción con aguja fina y detectan células tisulares con atipias y signos de malignidad.

En la exploración general no se detectan alteraciones significativas, excepto un aumento del ganglio linfático poplíteo ipsilateral.

Se realiza citología de la masa y se observan escasas células indiferenciadas de posible origen mesenquimal que muestran numerosos criterios de malignidad junto con un intenso componente inflamatorio mixto (compuesto por polimorfonucleares neutrófilos, eosinófilos, linfocitos, células plasmáticas y macrófagos) (Figura 2).

En la muestra del ganglio linfático se aprecian, junto al componente linfoide reactivo, algunas células similares a las descritas en la lesión primaria.

Al no tener un diagnóstico preciso mediante la citología se toma biopsia incisional de la masa. El resultado histopatológico muestra una neoplasia mal delimitada, de densidad celular alta, compuesta por haces de células fusiformes y sábanas monocapa de células poligonales soportadas por escaso estroma fibrovascular. Las células presentan bordes variablemente definidos, citoplasma moderado eosinófilo finamente fibrilar y núcleo ovalado central con cromatina finamente punteada y nucléolo central grande de coloración magenta. La anisocitosis y anisocariosis son moderadas. Se observan zonas de ulceración. El tumor presenta >20 % de núcleos celulares atípicos, un índice mitótico ≥3 mitosis en un área de 2.37 mm² y escaso grado de pigmentación. El diagnóstico histopatológico es de tumor melánico maligno (Figura 3).

Los tumores melánicos a nivel de piel, en general, tienen un mejor pronóstico que aquellos localizados a nivel oral y ungueal. Se considera que tumores con un índice mitótico ≥ 3 mitosis en un área de 2.37 mm² presentan peor pronóstico. También parecen tener un peor pronóstico los tumores ulcerados, aquellos que invaden planos profundos por debajo de la dermis, los que muestran muchas atipias nucleares (≥20 %), invasión vasculolinfática o un índice Ki-67 elevado (≥15)^1,4,5.

En base a los resultados obtenidos, se completa el estadio clínico realizando analítica completa que no muestra alteraciones reseñables, radiografías de tórax en 3 proyecciones en las que no se visualizan lesiones metastásicas y ecografía abdominal que muestra hígado con leve aumento de tamaño, bordes lisos y parénquima homogéneo, vesícula con presencia de barro biliar y aumento moderado del ganglio linfático ilíaco medial de patrón homogéneo y normoecoico.

Una vez establecido que la paciente se encuentra en estadio III (Tabla 1) se propone como terapia de elección realizar amputación de la extremidad y del ganglio linfático, pero el propietario, debido a la edad del animal, rechaza esta opción. Como alternativa al tratamiento de elección se instaura una terapia citotóxica con carboplatino intravenoso cada 21 días.

Tras la primera dosis de carboplatino el tumor comienza a responder rápidamente (Figura 4), tras la segunda dosis se obtiene remisión parcial del tumor (Figura 5) según los criterios Recist (Tabla 2) y tras la tercera dosis el animal se encuentra en remisión completa (Figura 6). Se administran un total de 4 dosis con intervalos de 3 - 4 semanas entre ellas.

Al final del tratamiento, se realizan controles trimestrales con radiografías de tórax en 3 proyecciones y ecografías de abdomen en las que no aparecen lesiones metastásicas.

Finalmente, tras 16 meses (480 días) de comenzar la terapia, la paciente fallece en su centro veterinario tras desarrollar un edema agudo de pulmón por un fallo cardiaco congestivo y sin aparente enfermedad local ni metastásica del MM.

La cirugía es el tratamiento de elección del MM en cualquier localización, siendo, junto con la radioterapia y la electroquimioterapia, las únicas modalidades terapéuticas que han demostrado un incremento significativo del tiempo de supervivencia^3,8. Algunos estudios también han analizado el uso de la quimioterapia adyuvante, tras la cirugía y/o radioterapia, utilizando fármacos como el carboplatino, el cisplatino o el melfalán, sin obtener resultados beneficiosos^9,10,11.

Respecto al uso de fármacos citotóxicos como terapia única, los resultados obtenidos son muy pobres con el uso de monoterapia con dacarbazina, melfalán, vinorelbina o doxorrubicina, con un 18 % de respuesta en los perros tratados con cisplatino y piroxicam y del 28 % en los perros tratados con carboplatino³.

El carboplatino es un agente antitumoral que contiene platino cuya actividad antitumoral la realiza por la formación de enlaces covalentes con el ADN celular. Se administra por vía intravenosa y se excreta sobre todo por orina, recuperándose un 65 % de la dosis en la orina 24 h después de la administración, por lo que hay una fuerte correlación entre la exposición al carboplatino y la función renal. La dosificación utilizada en perros es de 300 mg/m², intravenoso en bolo lento, cada 3 semanas.

Aunque las referencias bibliográficas son escasas y poco alentadoras, se optó por utilizar el carboplatino como única terapia ya que el propietario rechazó otras terapias.

En el caso del paciente que se describe, la respuesta objetiva conseguida es completa y duradera, obteniendo un TMS mucho más prolongado que el descrito en animales con melanomas orales tratados solo con quimioterapia³, e incluso mayor al obtenido en el artículo de Jeon y cols. (2022), en 20 casos de melanomas localizados en almohadillas intervenidos quirúrgicamente, en el que el TMS por muerte de cualquier causa fue de 240 días (rango 25 - 479 días) y para perros que recibieron terapia adyuvante fue de 159 días (rango 25 - 387 días).

La inesperada respuesta observada utilizando únicamente terapia citotóxica en este caso de melanoma localizado en almohadilla, con respuesta completa del tumor y supervivencia de la paciente de 16 meses sin recidiva ni metástasis a distancia, sugiere que esta terapia puede ser una opción en aquellos casos en los que no se puede o no se permite actuar con terapias más agresivas. Este resultado preliminar puede servir como punto de partida que justifique la realización de estudios prospectivos con un mayor número de casos para poder determinar, con evidencia científica, si el protocolo descrito puede constituir una alternativa terapéutica a los tratamientos tradicionales de MM canino localizado en almohadilla.

Al laboratorio de anatomía patológica VetPatólogos por ceder las imágenes histopatológicas representadas en las figuras 3A y 3B.

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