Revisión sobre la fisiopatología y el manejo en accidentes ofídicos por serpientes del género Bothrops sp (Yarará)

La mordedura por serpiente provoca lesiones potencialmente mortales que pueden requerir cuidados intensivos.El diagnóstico y el tratamiento a veces es difícil para los veterinarios debido a que no han recibido formación, y a la baja frecuencia de presentación en algunos sitios geográficos (pueblos vs ciudades).Aquí revisamos la literatura para presentar el manejo adecuado de la mordedura por serpientes Yarara (Bothrops Alternatus y Diporus), que habitan ampliamente en Argentina y Sudamérica, aunque la fisiopatología es similar para todas las serpientes del género. Es preciso aclarar que no hay marcadores o kits de diagnóstico disponibles,por lo tanto, la confirmación definitiva de envenenamiento requiere una identificación positiva de la serpiente y la observación de las manifestaciones clínicas en el paciente.

El veneno es mezcla compleja de diferentes compuestos, principalmente proteínas con actividad enzimática, cuya proporción varía entre los diferentes especímenes. Por ejemplo, las variaciones en la composición del veneno entre serpientes adultas y juveniles marcan el cuadro clínico. La población recién nacida tiene alta concentración de metaloproteinasas (SVMP), enzimas responsables del efecto hemorrágico, y una menor proporción de fosfolipasas (PLA2), proteína a la cual se le atribuye la cualidad citotoxica. Al nacimiento la actividad coagulante es máxima con mínima toxicidad y actividad proteolítica; su letalidad, actividad proteolítica, necrotizante, hemorrágica y miotóxica se incrementan rápidamente durante el primer año de vida.

Cuando el animal es mordido por una serpiente, se presenta de inmediato, un cuadro local identificado por edema y dolor intenso. Esto sucede debido al efecto directo del veneno sobre la microvasculatura sumado al torbellino de mediadores inflamatorios endógenos que son liberados en respuesta a la agresión toxica. Todo esto deriva en aumento de la permeabilidad vascular y activación de canales iónicos que generan sensibilización de fibras aferentes resultando en hiperalgesia.

Este concepto es de relevancia, ya que cuando el suero antiofídico es administrado, el efecto sobre el edema y la producción del mismo es limitado, y de hecho la evolución del edema no debe juzgarse como parámetro para dirimir si el paciente requiere más ampollas de anti veneno, porque una vez que se inician estas cascadas inflamatorias, es poco lo que puede hacer ahí.

Se sabe que el edema tiene una especie de desarrollo natural en todo envenenamiento, ya que la respuesta inflamatoria sigue su curso de manera independiente al manejo que se instaure, es decir, la inflamación está, solo podemos mitigar su efecto. Esta edematización local ocasiona un desplazamiento masivo de fluidos desde el compartimento vascular al intersticial provocando el desarrollo de distintos grados de shock hipovolémico. Un riesgo aun mayor para los tejidos es la formación de un síndrome compartimental

Otro efecto local en el envenenamiento por yarará (bothrops) es el sangrado. Como se mencionó anteriormente, las enzimas proteolíticas “metaloproteinasas” son conocidas por su actividad hemorrágica, así como por su capacidad para afectar múltiples pasos en la cascada de coagulación. Las victimas afectadas se ven inmersas en un cuadro de hemorragia incontrolable debido a la destrucción capilar y a la pérdida del control hemostático. La investigación ha revelado que los efectos de la hemorragia inducida por SVMP se basa en un mecanismo que ocurre en dos pasos: primero, debilitan la estructura de los capilares, esto lo logran al cortar proteínas que dan sostén al complejo endotelio-membrana basal;posteriormente las células endoteliales se desprenden y se tornan extremadamente delgadas. La expresión clínica de tal efecto es la hemorragia por el sitio de la mordedura, denominado por algunos autores como el singo del vampiro (Figura 1), debido al característico sangrado a través de los orificios de inoculación.

También se ven afectados los músculos circundantes y tejidos más internos. Como ya se mencionó, la hidrólisis de la membrana basal, hace que se pierda la capacidad de resistencia mecánica hacia las fuerzas biofísicas normales, como los es la presión hidrostática, la tensión decizallamiento, etc. Entonces, cuando los capilares dañados se enfrentan a fuerzas hemodinámicas habituales, acaban desgarrándose. Podemos concluir que la degradación proteolítica de la membrana basal sumado a la presión generada por las pulsaciones mecánicas dentro del capilar termina conduciendo a la hemorragia. Es de destacar por lo presentado hasta aquí, la importancia de las metaloproteinasas, como las principales responsables de la patología local en estos envenenamientos.

Otro de los eventos deletéreos que puede presentarse es la mionecrosis, es decir, el daño irreversible de la célula muscular. Este defecto ha sido vastamente estudiado, básicamente se proponen 2 mecanismos diferentes y complementarios a la vez. La fosfolipasa (PLA2) del veneno degrada la membrana plasmática de la célula muscular (efecto directo) y junto con una deficiente perfusión del tejido (efecto indirecto), termina coronando la necrosis celular.

Estas fosfolipasas miotóxicas lesionan la integridad de la membrana, al perderse esta barrera, la permeabilidad se ve comprometida, generándose de esta manera un influjo masivo de calcio, lo que pone en marcha una serie de eventos degenerativos intracelulares muy complicados, derivando en la muerte celular. A este efecto del veneno se le suma el vertiginoso incremento de la presión de los tejidos (síndrome compartimental) y el daño vascular que determina una necrosis por isquemia. La mionecrosis es muy compleja y se exacerba aún más cuando la dosis de veneno es alta. De ahí que el reconocimiento sobre la fisiopatología deriva la necesidad en la precocidad del tratamiento, ya que cuanto más expeditivo es el mismo, menos incidencia de efectos colaterales. Estos accidentes muchas veces cursan con infección, sobre todo cuando hay lesión local importante. Se estima que cada mililitro de veneno tiene millones de bacterias. Entonces, un coctel de enzimas que es inyectada, provoca una extensa necrosis a lo que se le agrega un inoculo bacteriano que prolifera mucho más rápido en tejidos isquémicos y necrotizados. Así que generalmente, mientras mayor es la lesión local, más proclive el tejido de infectarse.

Recapitulando la patología local tenemos, que el veneno de las serpientes de yarará posee: fosfolipasas que producen necrosis, metaloproteinasas hemorrágicas que originan degradación de matriz extracelular, factores que afectan la coagulación y contribuyen con la hemorragia, factores edematizantes que generan isquemia y esto da como resultado un daño tisular local muy grave que provoca una respuesta inflamatoria que en ciertos casos, podría salirse de proporciones y contribuir también con el daño tisular local. Hay que comprender que la inflamación tiene sus dos caras, protectora pero en formas desmesurada, dañina.

A la vez que el veneno produce esta lesión local tan dramática, también se distribuye a nivel sistémico, principalmente vía vasos linfáticos. El más importante y frecuente de los trastornos es la hemorragia, cuya manifestación es variada y errática, por ejemplo, gingivorragia, hematuria, sangrados a distancia y hasta se han documentados los accidentes cerebrovasculares. Esta hemorragia se produce, del mismo modo que se describió a nivel local, a través de las metaloproteinasas que se dispensan a nivel sistémico dañando membranas basales, a lo que se le suma otro componente, y es el efecto del veneno sobre la coagulación. Los venenos poseen una cualidad muy interesante: la mayoría son procoagulantes, esto puede ser evidenciado de manera muy sencilla, si agregamos una gota de veneno sobre sangre entera fresca se forma de manera inmediata un coagulo. Esto se debe a enzimas que aceleran la formación de protrombina, activan el factor X y que actúan directamente sobre el fibrinógeno convirtiéndolo en fibrina.

Recientemente se descubrió que estos venenos también pueden liberar el factor tisular, lo que hace recordar una similitud con la fisiopatología de la coagulación intravascular diseminada (CID), sin embargo, lejos está de serlo, el resultado de todo lo mencionado es una masiva desfibrinogenacion. Ahora bien, aunque el efecto es pro coagulante, cuando estos venenos son inyectados por la vía subcutánea o intramuscular, ingresan a la circulación muy lentamente, entonces lo que van generando son micro trombos que se van quedando depositados en la microvasculatura, pero no generan una trombosis masiva, esto si puede ocurrir en casos muy esporádicos donde la serpiente inyecta directamente el veneno por la vía intravenosa, aquí la muerte sobreviene muy rápidamente.

Entonces tenemos que esta formación desmedida de trombos, provoca depresión de los niveles de fibrinógeno y esto sumado a una activación del sistema fibrinolítico conduce inexorablemente a un sangrado de distintas magnitudes debido al consumo de los factores de la coagulacion. El reflejo a nivel del laboratorio clínico detodo este cuadro es que las pruebas de coagulación están prolongadas o infinitas.Sin embargo, no todos los envenenamientos por yarará van a producir trastornos de la coagulación, a pesar de expresar sangrado en el sitio de la mordedura o a distancia.

No solo laparte bioquímica se altera, también se ve afectada la fase plaquetaria, estos venenos inducen trombocitopenia e hipo agregación plaquetaria, es decir, aunque hay plaquetas estas no se agregan a la hora de taponar un vaso lesionado. Es importante hacer mención que se está estudiando dicho efecto para el desarrollo medicinal de sustancias antitrombóticas.

Por lo visto hasta aquí, tenemos un coctel de sustancias que lesiona los vasos sanguíneos y componentes que le amarra las manos al sistema hemostático lo cual lleva a sangrado profuso a nivel local y sistémico. Eso por supuesto puede conducir un shock cardiovascular hipovolémico, el cual es generalmente la causa de muerte junto con falla orgánica múltiple.(Figura 2)

Un porcentaje de pacientes desarrolla daño renal agudo, caracterizado por la disminución abrupta en la filtración glomerular, niveles elevados de creatinina sérica, urea y cambios en el volumen de orina. El patogénesis no está del todo clara, desde un punto de vista fisiológico, se pueden ofrecer al menos tres mecanismos fundamentales, que puedan explicar la ocurrencia de Injuria Renal Aguda (AKI): a) una consecuencia del daño celular (lesión estructural) provocada de manera directa por las metaloproteinasas que dañan la membrana basal a nivel glomerular, lo que explica la hematuria b) perdida de la función producto de la nefrotoxicidad por mioglobina que se desprende del tejido muscular dañado (lesión funcional) c) desajustes regionales hemodinámicos que conducen a una perfusión alterada (isquemia) de sitios críticos como el glomérulo d) podría ser una combinación de los procesos anteriores que responden a una naturaleza dinámica y puede variar en composición de acuerdo con la etapa y la intensidad de la enfermedad (a mayor gravedad en la enfermedad es de esperar un incremento en el daño renal).

El corazón no es ajeno a la acción del veneno por yarará, sin embargo, el posible efecto cardiotoxico del mismo no ha sido claramente establecido. Los efectos cardiovasculares de estos venenos pueden ser de dos tipos: por acción indirecta en la respuesta inflamatoria sistémica y por una acción directa sobre el músculo cardíaco con efecto bloqueador de los canales de calcio voltaje dependiente (que produce taquicardia transitoria, bloqueo AV, extrasístoles ventriculares incluso fibrilación ventricular). Un estudio en perros anestesiados que fueron sometidos a diferentes dosis de veneno, presentaron hipotensión marcada y una acción cardíaca directa.

Podemos concluir entonces que el cuadro clínico expresado por la mordedura de serpientes de yarará (Bothrops sp) tiene un componente local y sistémico compatible con un síndrome histotóxico – hemorrágico que puede conducir a la muerte. Si bien el veneno de las distintas especies de Bothrops no es idéntico, el envenenamiento se traduce clínicamente en un cuadro similar.

• Manifestaciones locales: los signos locales comienzan inmediatamente tras la picadura/mordedura: inflamación, dolor muy intenso, edema y signo del vampiro (sangrado en gota) son casi excluyentes, aunque este último puede no estar presente si ha transcurrido cierto tiempo. Algunas veces es necesario pelar al animal para encontrar la impronta de los dientes inoculadores, pero no suele ser necesario. Cuando exista la sospecha, sobre todo en zonas endémicas, los autores recomiendan sedar al paciente y efectuar una revisación intraoral, algunos perros son picados en la lengua (Figura 3). La cara es el sitio más común de envenenamiento.
• Manifestaciones generales: los signos sistémicos tienen un período de latencia de aproximadamente 30 minutos y consisten en trastornos de la coagulación sanguínea hasta incoagulabilidad, que se traducen en alteraciones en el coagulograma (tiempo de coagulación total) con o sin hemorragia (ej. hematemesis, melena, hematuria, etc.). Pueden existir otras manifestaciones generales como: taquicardia, hipotensión, que en muchas ocasiones son premonitorias de la evolución al shock cardiovascular. El compromiso renal puede evidenciarse por oliguria y alteraciones hidroelectrolíticas.

La clasificación del cuadro clínico es importante porque permite arribar a una terapéutica más precisa, lamentablemente no hay información al respecto en medicina veterinaria, de manera que la estratificación se realizó teniendo en cuenta la casuística de los autores (73 casos) asociada a la información que se dispone desde los sanatorios humanos.

• Leve: dolor y edema local mínimo, manifestaciones hemorrágicas discretas o ausentes, sin alteración en los tiempos de coagulación
• Moderado: dolor y edema que deforman la zona donde se produjo la picadura (Figura 4), acompañado de alteraciones hemorrágicas locales, que suelen estar ausentes cuando transcurre demasiado tiempo hasta la consulta, pero se hace evidente cuando se los expande con fluidos (Figura 5 y 6), con alteración en los tiempos de coagulación, generalmente infinitos. Suele haber hematuria, pero difícilmente se evidencie mioglobinuria. Disminución del fibrinógeno y el número de plaquetas.
• Grave: edema extenso acompañado de dolor intenso, el sangrado local (signo del vampiro) puede encontrarse ausente. Independientemente del cuadro local existen manifestaciones sistémicas bien pronunciadas: como incoagulabilidad sanguínea (excluyente), signos de shock hipovolémico: taquicardia – hipotensión, oligoanuria con claro predominio renal: azotemia con proteinuria, alteraciones electrocardiográficas con aumento de troponina I. Elevación muy pronunciada de creatininfosfoquinasa (CPK), mioglobinuria. Lo que define a un cuadro grave es la presencia de signos sistémicos y no la gravedad de signos locales (Figura 7 y 8). De hecho, es posible que se nos presente un paciente con edema y dolor discretos, pero con falla multiorgánica, esto puede intentar explicarse por lo que se conoce como presunto síndrome de re-envenenamiento o en la otra arista ingresar con síndrome compartimental por un manejo inadecuado del evento ponzoñoso. (Figura 9).

Hay que basarse en criterios clínicos y de laboratorio para realizar el tratamiento adecuado. El cuadro clínico objetivo es lo que permite arribar al diagnóstico de certeza. Generalmente se debería hacer una valoración de la severidad del caso y tomar medidas acordes. Si bien es cierto que la clasificación presentada párrafos arriba da una orientación general y básica, hay que tener muy presente que los envenenamientos son dinámicos, por lo que la severidad puede variar rápidamente, esto significa que el paciente puede llegar 20 minutos después de ser mordido, tener un cuadro que en ese momento sea leve y sin embargo al cabo de 2 a 3 hs, progresar a uno moderado o severo. De ahí la importancia en efectuar una vigilancia continua y constante de estos pacientes. Una vez definido esto se selecciona la dosis de anti veneno a utilizar. En líneas generales, la bibliografía recomienda la neutralización de una cantidad determinada de veneno en función de la categorización del paciente, a saber: Cuadro leve: neutralización de 50 mg de veneno, en mordeduras que ocasionan cuadros moderados a severos se debería iniciar con una dosis neutralizante que va desde los 75 mg a 150 mg. Esa dosis fue seleccionada con base en las observaciones de los autores y a la revisión de ensayos clínicos extrapolados de medicina humana. En el caso de las mordeduras por yarará se debe esperar la aparición del cuadro clínico para definir que ese paciente tuvo un envenenamiento y proceder con el uso de suero. El mismo no debe aplicarse en aquellos animales que no tengan manifestaciones de envenenamiento.

El suero antiofídico se administra por la vía intravenosa, el mismo se diluye en solución salina al 0.9 % y se aplica en infusión continua en un lapso no mayor a 30 minutos. Los autores utilizan 100 ml de solución salina para pacientes < 15 kg y 200 ml en >15 kg. Es muy importante tener claro que la dosis de suero debe ser la misma para perros grandes y chicos, ya que la serpiente inyecta la dosis de veneno que tiene a su disposición, independientemente el tamaño del paciente. La administración de anti veneno se inicia a goteo lento por si se presentan reacciones adversas en los primeros minutos, recordemos que los anticuerpos que forman parte del “suero antiofidico” son proteínas de origen equino, de manera que es factible que el paciente exprese algún tipo de reacción desfavorable. En los estudios revisados y en algunas observaciones efectuadas por nuestro equipo evidenciaron que el antiveneno utilizado induce un 20% de reacciones adversas tempranas, respuesta calificada como reacción anafiláctica no mediadas por IgE. En estos casos, la gran mayoría cursa con expresión cutánea: urticaria, prurito, angioedema, en muy pocos casos puede ocurrir shock anafiláctico, cuya expresión precoz en perros es la edematización de las paredes de la vesícula biliar, signo del halo, observada por ecografía. Sin embargo, debe evaluarse la heterogeneidad de nuestros pacientes y los distintos sueros antiofídicos para tener una aproximación más precisa. Es importante mencionar que las pruebas intradérmicas o subconjuntivales, no se recomiendas para predecir la aparición de las mismas, hay muy buena evidencia publicada de que esta forma de testeo tiene un valor predictivo muy pobre y la explicación radica en que la mayoría de esas reacciones no es mediada por IgE. Otro escenario posible que se presenta en un desconocido e impredecible número de casos, es la denominada enfermedad del suero, la cual se desarrolla en un lapso de 2 a 3 semanas como respuesta hacia las proteínas del suero antiofídico y que resuelve con la aplicación de corticoides. Por último, se debe analizar si la premediación con esteroides o antihistamínicos puede atenuar la incidencia de reacciones adversas. En la experiencia de los autores, esta práctica no suele ser necesaria. La única intervención justificada es la administración de adrenalina intramuscular cuando los signos de shock anafiláctico son premonitorios.

Un punto relevante durante la monitorización, es evaluar si el paciente requiere una dosis adicional de suero antiofídico. Recordemos que las pruebas de coagulación tardan en normalizar debido a la dependencia hepática para la síntesis de los factores agotados, motivo por el cual, una valoración del coagulograma tan pronto como 3 hs posteriores, arrojara valores imprecisos y no se debería juzgar una terapéutica a partir de los mismos. Para tomar esta decisión se deben reconocer parámetros clínicos y bioquímicos lo más objetivos posible. Se recomienda una segunda tanta de suero antiofídico cuando transcurridas las primeras 12 hs todavía no tengamos control del sangrado local, que es el primero en detenerse (3 a 4 hs), y sistémico, asociado a tiempos de coagulación parcial o totalmente anormales en un paciente que su valoración integral muestra un franco deterioro, es aquí donde una dosis adicionalde la misma cantidad de frascos usados al inicio debe administrarse. Del mismo modo debe abordarse al paciente con recurrencia de envenenamiento, es decir, todo aquel que manifieste una tendencia favorable en su estatus clínico y bioquímico, pero bruscamente empeore su condición. Este es un punto pocas veces considerado y erróneamente atribuido a otras causas. Se cree que todavía hay veneno depositado en los tejidos y se libera tardíamente a la circulación cuando los niveles de anticuerpos proporcionados por el suero antiofídico ya han disminuido.

De forma paralela debe llevarse adelante un soporte vital básico, administrar antibióticos de amplio espectro, ofrecerle al paciente técnicas de sedoanalgesia para mejorar el confort durante la hospitalización. La fluidoterapia se recomienda abordarla de la misma manera que se llevaría adelante en un paciente con trauma sangrante, evitando la sobrecarga hídrica, la acidosis y la hipotermia, conocidos efectos deletéreos para la coagulación. Mantener una presión que garantice la adecuada perfusión de los tejidos. Evitar la hipertensión es clave en estos cuadros. Garantizar una adecuada producción urinaria es esencial, si la misma no se alcanza después de volemizar el sistema, la furosemida está indicada. La transfusión de sangre entera fresca se recomienda en pacientes con descensos escalonados en el hematocrito a lo largo de la hospitalización. El uso de antifibrinolíticos es desconocido pero los autores usan de forma rutinaria el ácido tranexámico. Por último, mencionar que existe controversia sobre el uso de antiinflamatorios esteroides como la dexametasona, sin embargo, al tratarse de un veneno con gatillo sobre las distintas cascadas inflamatorias, parecería que ofrece cierto beneficio en accidentes por yarará.

El envenenamiento por lasserpientesBothropscausa efectos locales prominentes, que incluyen dolor, edema, sangrado local, necrosis y manifestaciones sistémicas, como hemorragia, hipotensión, cardiotoxicidad, shock e insuficiencia renal aguda.Estos venenos de serpiente pueden activar el sistema del complemento e inducir la generación de anafilatoxinas, cuyos mecanismos incluyen la escisión directa de los componentes del complemento por las metaloproteinasas del veneno de serpiente lo que potencia y complejiza aún más la gravedad del cuadro. La categorización del paciente al arribo a la consulta es relevante para efectuar un correcto tratamiento, debido a que laseveridad de la mordedura de serpiente venenosa varía desde una mordedura seca o de advertencia, sin inoculación de veneno, asintomática hasta envenenamiento severo y muerte.

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