Actualización en diagnóstico y manejo de peritonitis infecciosa felina

• La peritonitis infecciosa felina (PIF) es una de las enfermedades infecciosas más importantes de los gatos porque afecta a gatos jóvenes de menos de 2 años y es mortal si no se trata.
• Está producida por coronavirus felino (CoVF) y aunque es una enfermedad que se conoce desde 1963, en la actualidad se considera una enfermedad emergente causando entre el 0.3 % y el 1.4 % de las muertes en las clínicas de pequeños animales.
• La PIF no es fácil de diagnosticar porque no tiene signos clínicos patognomónicos y las pruebas laboratoriales, especialmente cuándo no hay efusión, deben ser interpretadas valorando la sensibilidad, especificidad, valor predictivo y la precisión diagnóstica de cada prueba para dar solidez al diagnóstico.
• La investigación actual ha demostrado la eficacia de los nuevos antivirales en el tratamiento de PIF, incluso vía oral, facilitando su uso. Los datos publicados indican más de un 80 % de remisión de signos clínicos y disminución de carga vírica.
• Estos fármacos no están disponibles legalmente en muchos países en el momento en el que se escribe esta revisión, pero es muy importante que los conozcamos y estemos familiarizados con su manejo y seguimiento clínico de los gatos tratados para mejorar su calidad de vida y dar opciones al cuidador.

El coronavirus felino (CoVF) se presenta en dos biotipos con diferente virulencia: un biotipo poco patógeno no mutado, también llamado coronavirus entérico felino (CoVEF), con alta prevalencia en poblaciones de alta densidad de gatos, y un biotipo virulento mutado, también llamado virus de la peritonitis infecciosa felina (VPIF), que causa la PIF. La infección siempre se produce por biotipo no mutado, pero en una pequeña proporción de gatos infectados (7-14 % en entornos de riesgo), se producirá una mutación espontánea en el gato de forma individual y produce un cambio en el tropismo celular de los enterocitos con mayor afinidad por monocitos y macrófagos. Este cambio de biotipo es un punto clave en la patogenia de la PIF. Los biotipos de CoVF no mutados y mutados del mismo entorno están relacionados en más del 99 %, pero varían únicamente en su virulencia.

1. El coronavirus entérico felino se elimina a través de las heces de gatos aparentemente sanos y la transmisión se produce vía fecal-oral de forma directa o a través de fómites. Los cachorros se infectan alrededor de las 9 semanas de vida y es en este momento de altos niveles de replicación del coronavirus entérico felino donde se produce la mutación.La resistencia individual que hace que unos gatos desarrollen PIF y otros no, tiene relación con la susceptibilidad genética, edad en el momento de exposición y de factores estresantes en el momento de la infección. La PIF produce vasculitis mediada por el sistema inmune, lo que hace que el líquido se filtre por el abdomen, tórax o pericardio en su forma efusiva o que produzca lesiones piogranulomatosas en su forma no efusiva. Un caso de PIF efusivo puede convertirse en no efusivo y viceversa. El curso de la enfermedad desde la aparición de los signos clínicos hasta que el animal muere es variable, siendo más corto en gatos jóvenes y con enfermedad efusiva que en gatos mayores y con forma no efusiva.
2. Es fundamental que ante la sospecha clínica de un gato con PIF actuemos rápido en el diagnóstico, sobre todo ahora que podemos tener opciones de tratamientos antivirales efectivos. Antes de realizar una prueba diagnóstica debemos plantearnos: ¿por qué realizar esta prueba?, ¿cómo interpreto el resultado?, ¿cambia una decisión clínica?, o ¿en cuánto tiempo tendremos el resultado de la prueba?

Cuando tengamos los datos de las pruebas debemos encuadrarlos en nuestro caso clínico y valorar las opciones individuales.

El diagnóstico debe estar basado en:

• Edad del gato.
• Origen.
• Signos clínicos.
• Examen físico.

Gatos de entre 4-36 meses de edad procedente de ambientes con alta densidad de gatos, con fiebre persistente y pulsátil, sin respuesta a antibiótico son sospechosos de PIF.

Los signos clínicos más específicos son la distensión abdominal con ascitis, disnea con efusión pleural, ictericia, hiperbilirrubinemia, masas palpables en riñones y/o linfonodos mesentéricos, uveítis y signos neurológicos.

La presentación de la forma húmeda de PIF es más aguda y ocurre entre 4-6 semanas después de la situación estresante y la exposición a coronavirus entérico (Figura 1).

La forma seca de PIF puede incubarse durante meses. La PIF seca es una respuesta más crónica en la que se formarán piogranulomas en distintas localizaciones. El gato pierde peso de forma gradual, se vuelve más torpe y anoréxico. Los signos clínicos varían según el órgano que esté afectado.

Se denomina la enfermedad del ronroneo porque el gato puede seguir teniendo apetito y son especialmente cariñosos.

El diagnóstico de PIF se puede hacer con razonable certeza a través de signos clínicos y pruebas laboratoriales.

La aproximación clínica al paciente con sospecha de PIF se puede sintetizar en los siguientes pasos:

• Antecedentes: ¿ha estado en contacto reciente con animales de riesgo? ¿estrés?
• Exploración clínica
  • PIF con derrame
    • Alegre o animado.
    • Fiebre moderada 39-39.5ºC.
    • Disnea/derrame pleural.
    • Derrame pericárdico.
  • PIF sin derrame
    • Apagado, pérdida de peso.
    • Fiebre moderada 39-39.5ºC.
    • Gl. mesentéricos inflamados.
    • Ictericia.
    • Signos neurológicos (12 %).

• La hematología y la bioquímica pueden ser una gran ayuda en la aproximación diagnóstica de la peritonitis infecciosa felina (PIF).
• En gatos jóvenes y de riesgo, el ratio albúmina:globulina < 0.5, el aumento de la bilirrubina sérica, aumento alfa-1 glicoproteína ácida (AGP), las enzimas hepáticas levemente aumentadas, la probabilidad de diagnóstico de PIF aumenta.
• Las pruebas de diagnóstico por imagen como ecografía y radiografía ayudan a identificar la presencia de ascitis o de derrame pleural (Figura 2).

• El análisis del líquido de la efusión pleural o abdominal será de gran utilidad diagnóstica en PIF.
• Detección por PCR con transcriptasa inversa (PCR-RT) de niveles elevados de CoVF, de muestra de líquido de efusión pleural, abdominal, humor acuoso, líquido cefalorraquídeo o la punción con aguja fina del órgano afectado (PAF), suma probabilidad diagnóstica.
• Para un diagnóstico definitivo de PIF se puede realizar inmunohistoquímica en muestra de tejido del órgano afectado o líquido de efusión pleural, ascitis, humor acuoso o líquido cefalorraquídeo.
• Algunos autores recomiendan prueba terapéutica con GS-441524 en casos de alta sospecha de PIF, aunque la dificultad legal para su disponibilidad y el precio hacen que la autora recomiende intentar llegar a la máxima certeza diagnóstica antes de tratar.

En gatos con PIF es frecuente encontrar anemia crónica no regenerativa, leucocitosis con aumento del número total de neutrófilos y disminución en el número total de linfocitos. Elevación de proteínas séricas asociado con aumento de globulinas y disminución de albúminas y bajo ratio A:G.

La hiperbilirrubinemia e hiperbilirrubinuria son frecuentes en los gatos con PIF, especialmente en las formas efusivas, pero no está asociada a elevación de enzimas hepáticas ni a colangitis, sino a aumento de la destrucción de glóbulos rojos y a dificultad para eliminar los productos de desecho de la hemoglobina.

Estos hallazgos ayudan a establecer el diagnóstico con certeza razonable, pero hay que hacerse la composición global del cuadro, junto con los signos clínicos y el examen físico.

Los daños asociados a la forma efusiva se producen por la formación de inmunocomplejos que produce daño vascular y derrame de líquido en cavidades tanto abdominal como pleural. La distensión abdominal no suele ser dolorosa y puede producir ondas a la palpación.

El análisis del fluido peritoneal o, menos frecuente, del líquido pleural van a ayudar en el diagnóstico de la forma efusiva de PIF.

La forma húmeda de PIF es la más frecuente en gatos de razas puras, excepto en el Birmano y Burmés donde es más frecuente la presentación seca de PIF. El fluido suele ser amarillo por la presencia de bilirrubina o verdoso por la presencia de biliverdina; clara y viscosa (con la densidad de clara de huevo) y con alta concentración de proteínas, cercana a los niveles de proteínas del suero. Se clasifica como trasudado modificado basado en su baja celularidad, sin embargo, se trata de un exudado inflamatorio.

Cuando hay un derrame y se sospecha de PIF, solo con la medición de las proteínas totales del líquido, se podría descartar una cardiomiopatía porque siempre tiene niveles de proteínas menores de 5 g/dl.

Se describen a continuación las características del líquido de efusión:

• Color: amarillo, claro.
• Aspecto: viscoso y turbio.
• Densidad: 1.017-1.047
• Proteínas: mayores de 3.5 g/dl, normalmente entre 5-12 g/dl.
• Ratio alb/glob: menor a 0.45
• Celularidad: menos de 5000 céls./µl.

La ecografía ayuda a identificar la presencia de fluido y a obtener muestra del líquido peritoneal o pleural. Un estudio retrospectivo de 16 gatos con diagnóstico de PIF en forma efusiva y no efusiva mostró que el 69 % presentaban imagen de hígado normoecoico, 5 con diferentes alteraciones ecográficas. Otros 5 gatos presentaban en riñón un anillo subcapsular hipoecogénico, linfadenopatía en 9 gatos. Los autores concluyen que, aunque no hay ningún hallazgo ecográfico especifico de PIF, si se encuentran con una historia compatible y signos clínicos asociados aumentan el nivel de certeza de PIF.

El ratio A:G es un buen valor predictivo de la infección por PIF asociado a la historia, signos clínicos, examen físico y anormalidades asociadas a la enfermedad. Cuando la prevalencia de PIF es baja un ratio alto de A:G > 0.5 es útil para descartar PIF, pero sólo un ratio bajo no es diagnóstico de PIF.

La mayor parte de los gatos jóvenes con signos oculares o neurológicos tienen forma no efusiva de PIF. El principal signo ocular asociado a PIF es la uveítis, que hay que diferenciarla de la uveítis idiopática, siendo útil la citología del humor acuoso. En la citología de humor acuoso asociada a uveítis por PIF predominan los neutrófilos mientras que las uveítis idiopáticas, predominan los linfocitos reactivos y las células plasmáticas.

Los signos neurológicos asociados a PIF son más frecuentes en formas no efusivas y afectan a SNC y médula espinal. El 50 % de las mielitis en gatos están causadas por PIF.

Los test de anticuerpos no diferencian entre coronavirus entérico o coronavirus de PIF. Aunque muchos gatos sanos expuestos a coronavirus entérico tienen títulos por test de inmunofluorescencia indirecta de entre 1:100 a 1:400, los títulos de los gatos con PIF son más altos. Es poco frecuente que gatos sanos tengan títulos de 1:1600 y títulos > de 1:3200 son sugerentes de PIF.

Los gatos sanos con títulos < de 1:100 es poco frecuente que eliminen coronavirus entérico por heces mientras que títulos de 1:400 sí que pueden ser positivos en heces.

El test de Rivalta es una forma fácil y barata de test indirecto para aumentar la certeza razonable del diagnóstico de PIF, aunque también puede ser positivo en otros exudados con altos niveles de proteína.

Consiste en añadir 2 o 3 gotas de ácido acético al 8 % a una probeta con agua destilada a temperatura ambiente. Se deja caer una gota de efusión de forma lenta y si no se disuelve (como una medusa) es positivo, si se difumina como humo es negativo.

La reacción de fase aguda se produce como respuesta a un estímulo potencialmente patógeno. El proceso comienza con la liberación de interleukina (IL) 1, IL 6 y factor de necrosis tumoral (TNF) por células inflamatorias. Estas interleukinas producen fiebre, leucocitosis y aumento sérico de proteínas de fase aguda (APPs). Las proteínas de fase agudas mayores en gatos son la proteína séricaamiloide A (SAA) y la alfa 1 glicoproteina ácida (AGP), que aumentan a las pocas horas de sufrir el estímulo inflamatorio y permanecen altas mientras persista el estímulo. Son pruebas fáciles de realizar y que van sumando datos en nuestra hoja de trabajo para aproximarnos al diagnóstico de PIF (Tabla 1).

Pareciera que lo ideal sería tener un diagnóstico definitivo de PIF, aunque los autores creemos que el diagnóstico de PIF se puede realizar con bastante certeza basándose en los signos clínicos, examen físico y los resultados de los test indirectos.

El diagnóstico definitivo de PIF requiere identificar el ARN viral o las proteínas en macrófagos de los tejidos con lesión o de fluidos de tejidos enfermos (Figura 3).

• Identificación de proteínas por inmunohistoquímica.
  • La inmunohistoquímica de tejidos afectados por PIF, fluidos o de muestras obtenida por punción con aguja fina, es un método fiable. Se puede realizar inmunohistoquímica de fluidos peritoneales, pleurales o de líquido cerebro espinal de gatos con signos neurológicos siendo la sensibilidad y especificidad de los test de inmunohistoquímica alta.
• Identificación de ARN viral basados en test PCR.
  • La reacción en cadena de la polimerasa de transcriptasa inversa (PCR-RT) detecta el ARN del coronavirus felino. La detección de ARN viral en sangre o en heces no es una prueba diagnóstica de PIF porque alrededor de un 25 % de los gatos son seropositivos sanos o ser positivos con otra enfermedad diferente al PIF.
  • Tenemos disponible un test de PCR-RT que se puede realizar en fluido o en sangre que diferencia entre coronavirus entérico y coronavirus de PIF por dos biotipos M-1058 L y S-1060 A (Figura 4).

Se ha demostrado que los antivirales inhibidores de la proteasa, como GC376, y análogos de nucleósidos, como GS-441524 y remdesivir son efectivos en el tratamiento de PIF.

Estos antivirales tienen un precio alto, no tienen licencia para el uso en gatos ni están disponibles legalmente en España. Los cuidadores de los gatos con PIF pueden acceder a los antivirales y en ocasiones tenemos que dar apoyo en el seguimiento, por lo que debemos estar al día sobre su manejo, eficacia y posibles efectos secundarios.

El tratamiento vía oral durante 12 semanas con GS-441524 puede causar remisión en más del 80 % de los casos. El tratamiento con GS-441524 por vía oral en un estudio publicado de 18 casos se asoció con una rápida mejora en los parámetros clínicos, laboratoriales y una marcadas reducción en la carga vírica de CoVF tanto en muestras de sangre como de efusión. En el estudio se observó en algunos casos un leve aumento de las enzimas hepáticas, linfocitosis o eosinofilia sin efectos secundarios a nivel renal.

Otro estudio, de 141 gatos con PIF tratados con GS-441524, mostró éxito en el tratamiento en 116 de los gatos (82.2 %).

El apetito, nivel de actividad, la disminución de la concentración de concentración bilirrubina y disminución de AGP son útiles para la monitorización y el pronóstico de la supervivencia de los gatos tratados con GS-441524.

Las dosis varían según los signos clínicos que presenten los gatos. Los gatos con signos neurológicos necesitan la dosis más alta, seguida de los signos oculares; los gatos con enfermedad efusiva sin signos neurológicos u oculares necesitan dosis más baja.

El remdesivir se puede administrar por vía intravenosa en caso de gatos que no toleren la vía oral.

Los tratamientos de soporte, como la fluidoterapia, estimulantes de apetito, antieméticos y la toracocentesis si hay disnea por derrame pleural, son muy importantes en los gatos enfermos.

Los inmunomoduladores como el interferón-omega felino muestra poca evidencia para el tratamiento de PIF, aunque algunos clínicos lo recomienden después de completar el tratamiento antiviral como ayuda para mantener la remisión.

La mefloquina es un fármaco antipalúdico que también se ha utilizado como tratamiento complementario para la PIF; aunque se requieren estudios controlados para confirmar su eficacia.

El poliprenil oral está disponible comercialmente como inmunomodulador y puede ser beneficioso en algunos casos de PIF sin derrames.

Los corticosteroides sistémicos se han utilizado en el tratamiento de la PIF, aunque no se han publicado estudios controlados que confirmen su eficacia. En opinión de la autora, hay situaciones en las que puede ser de utilidad el uso de corticoides sistémicos a dosis antiinflamatorias (Tabla 2).

Si un gato ha muerto de PIF en una casa en la quevivían otros gatos, los demás gatos tienen posibilidad de infección de coronavirus entérico felino (CoVEF) no de PIF. Si ya están infectados de CoVEF, pueden eliminar a través de las heces el coronavirus durante varias semanas o meses, además de la posibilidad de quedar como portadores asintomáticos. Si se quiere introducir otro gato sería conveniente esperar un tiempo, establecer un protocolo de limpieza para minimizar la propagación de coronavirus en un entorno con varios gatos y realizar un control serológico de los gatos de la casa y del gato antes de incorporarlo a su nuevo hogar.

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