Diagnóstico laboratorial del hipoadrenocorticismo

Las glándulas adrenales se estructuran en una zona medular, encargada de la secreción de catecolaminas, y una corteza exterior encargada de la secreción de mineralocorticoides, glucocorticoides y andrógenos. Histopatológicamente, la corteza adrenal a su vez está formada por una capa externa llamada glomerular, una zona media llamada fascicular y una zona interior llamada reticular. La zona fascicular y reticular están involucradas en la producción de glucocorticoides (cortisol) y andrógenos, mientras que la zona glomerular es la única involucrada en la producción de mineralocorticoides (aldosterona)^1,2.

El hipoadrenocorticismo primario, que es el tipo más frecuente, se sospecha que está causado por la destrucción inmunomediada de las capas de la corteza adrenal^1,3, produciendo por tanto una deficiencia de glucocorticoides (cortisol) y, en muchas ocasiones, de mineralocorticoides (aldosterona) en el paciente. Existen otras causas de hipoadrenocorticismo primario como son lesiones infiltrativas fúngicas o granulomatosas, neoplasias, amiloidosis o hemorragias¹.

En algunos de los pacientes con hipoadrenocorticismo primario, el déficit de mineralocorticoides puede no estar presente, o no ser lo suficientemente severo, observándose únicamente alteraciones clínicopatológicas relacionadas con el déficit de glucocorticoides. Esta situación clínica se conoce como “hipoadrenocorticismo deficiente de glucocorticoides” (HDG), también descrito en la literatura como “Addison atípico”^1,4.

El hipoadrenocorticismo secundario es menos frecuente, y suele estar producido por traumatismos, fármacos, lesiones inflamatorias o neoplásicas a nivel intracraneal, que impiden una secreción adecuada de hormona liberadora de corticotropina (CRH) o hormona adrenocorticotropa (ACTH), produciéndose una atrofia adrenal secundaria¹.

Otra etiología es el hipoadrenocorticismo de tipo iatrogénico, como por ejemplo el cese abrupto de una terapia prolongada con glucocorticoides^1,4, sobredosificación con mitotano o, menos comúnmente, con trilostano⁴.

El hipoadrenocorticismo debe estar casi siempre en el diagnóstico diferencial. Los hallazgos pueden mimetizarse con otras enfermedades como daño renal agudo, fallo hepático, enteropatía perdedora de proteínas o insulinoma. Por lo tanto, siempre se debe estar atento a hallazgos inespecíficos como por ejemplo, letargia, signos gastrointestinales, temblores, debilidad, poliuria y polidipsia5. Además, existen alteraciones clínicopatológicas que pueden detectarse en analíticas rutinarias que nos pueden permitir sospechar de hipoadrenocorticismo, y por tanto impulsar la realización de test más específicos.

Alteraciones analíticas en pacientes con hipoadrenocorticismo

Hemograma sanguíneo

Se pueden observar cambios en el hemograma sanguíneo aproximadamente en el 10-30 % de los pacientes con hipoadrenocorticismo^1,6.

• Anemia. Es relativamente común encontrar la presencia de una anemia moderada normocítica normocrómica no regenerativa con un valor de hematocrito entre 20-35 %. Su etiología es multifactorial, puede estar asociada a una falta de producción de glóbulos rojos por el déficit de cortisol, secundaria a sangrados gastrointestinales asociados a disminución de la motilidad, hipoperfusión tisular, estasis vascular y disfunción de la barrera mucosa^4,7. Esta anemia se suele resolver al tratar el hipoadrenocorticismo⁴. Aproximadamente el 15 % de los perros con hipoadrenocorticismo presentan melena o hematoquecia⁸.
  Los perros con HDG suelen ser más propensos a presentar anemia, probablemente debido a la mayor duración de la enfermedad y que la deshidratación suele ser más leve y por tanto se enmascara en menor medida la presencia de la misma³.
• Ausencia de leucograma de estrés. El cambio en el hemograma más frecuente en un paciente con hipoadrenocorticismo es la ausencia de leucograma de estrés en un paciente clínicamente enfermo. Otros cambios habituales en pacientes con Addisson son la presencia de linfocitosis, eosinofilia y neutropenia^3,7.

Bioquímica sanguínea

Los hallazgos más frecuentes en pacientes con hipoadrenocorticismo incluyen azotemia, hipercalcemia leve, hipoglicemia, hipoproteinemia, hipoalbuminemia, hipocolesterolemia y elevación de la actividad de enzimas hepáticas^1,4.

• Azotemia. Las concentraciones de creatinina sérica se encuentran elevadas en el 65 % de pacientes⁹, aunque suelen aumentar en menor grado que la urea que se eleva en el 90 % de pacientes9. El aumento de la urea puede ser secundario a hemorragias gastrointestinales que proporcionan el sustrato para la producción de amoníaco, que se absorbe por la circulación portal y se convierte en urea a nivel hepático⁴.
  La azotemia en estos pacientes suele ser por causa pre-renal cuyo origen se encuentra en la hipovolemia, hipotensión, disminución de la perfusión renal y disminución del índice de filtración glomerular⁹.
• Hipoglicemia. La hipoglicemia suele estar presente en más del 30 % de perros con hipoadrenocorticismo^1,10. El origen de esta alteración se debe a la falta de glucocorticoides, que resulta en una disminución de la gluconeogénesis hepática y en un aumento de la sensibilidad periférica a la glucosa¹⁰. La hipoglicemia suele resolverse en las 24-48 horas posteriores al inicio del tratamiento⁴.
• Hipoalbuminemia e hipocolesterolemia. La hipoproteinemia e hipoalbuminemia, se ve aproximadamente en el 40 % de los perros con hipoadrenocorticismo⁴. Su origen podría ser secundario a la anorexia, pérdidas hemorrágicas gastrointestinales, enteropatía perdedora de proteínas o disminución de la síntesis de albumina secundaria a hepatopatía^1,4. Además, también pueden presentar hipocolesterolemia, secundaria a hepatopatía o por disminución de absorción grasa¹⁰.
• Elevación de la actividad de enzimas hepáticas. Se puede observar una elevación moderada de la actividad de las enzimas hepáticas que suele presentarse en el 30% de los pacientes con hipoadrenocorticismo¹⁰. Pueden estar elevadas la alanino aminotransferasa, fosfatasa alcalina y aspartato aminotransferasa¹⁰. Se cree que puede ser secundario a hipoperfusión tisular y a la hipoxia hepática4,9. Tras tratar el hipoadrenocorticismo, las alteraciones hepáticas suelen resolverse sin necesidad de un tratamiento específico¹.
• Hipercalcemia. En pacientes con Addison, se puede observar hipercalcemia aproximadamente en el 30-40 % de los perros^4,10. Aunque el origen es desconocido, algunas teorías que justificarían el aumento sérico de los niveles de calcio incluyen la hemoconcentración, la disminución de la tasa de filtración glomerular, el aumento de la absorción intestinal de calcio y la disminución de su excreción renal¹.

Electrolitos sanguíneos

Los hallazgos observados en los electrolitos sanguíneos de un paciente con Addison son secundarios al déficit de aldosterona6. Estos cambios electrolíticos típicos incluyen la hiperkalemia (88,7 % de los pacientes)¹⁰ e hiponatremia (86,8 % de los pacientes)¹⁰.

La concentración de potasio normalmente permanece inferior a 8 mEq/L pero puede alcanzar valores superiores a 10.8 mEq/L. La concentración de sodio normalmente se encuentra entre 120 y 140 mEq/L pero puede disminuir hasta 107 mEq/L. La hipocloremia suele seguir a la hiponatremia en aproximadamente la mitad de los pacientes¹².

La aldosterona promueve la reabsorción de sodio y agua y la excreción de potasio e iones de hidrogeno en el túbulo renal distal. Por tanto, la falta de aldosterona resulta en hiponatremia, deshidratación, hiperkalemia y acidosis metabólica. Además, la deficiencia de glucocorticoides también favorece la hiponatremia debido al aumento de la secreción de vasopresina^1,4,12.

Un valor que podría hacer sospechar de la presencia de hipoadrenocorticismo es el ratio sodio-potasio. El ratio normal en un paciente sano varía entre 27:1 y 40:1.

En pacientes con Addison este ratio generalmente es inferior a 27:1. El rango de especificidad y sensibilidad de este ratio se encuentra en el 94 % y 70 %, respectivamente⁶. Aunque este ratio también puede estar disminuido en múltiples patologías como enfermedades renales, hepáticas o gastrointestinales entre otras.

Cambios en el equilibrio - ácido base

La acidosis metabólica, generalmente leve, que presentan los pacientes con hipoadrenocorticismo, parece ser secundaria a la alteración en la reabsorción de iones bicarbonato y cloruro en los túbulos renales que junto con la hipotensión e hipoperfusión renal disminuyen la capacidad de excreción de los productos de desecho e iones de hidrógeno^1,11. No existe un tratamiento específico para esta acidosis. La restauración de la perfusión renal y el tratamiento especifico del Addison, mejoran la excreción urinaria de iones de hidrógeno y resolviéndose la acidosis⁴.

Cambios en el urianálisis

La capacidad de concentración de la orina se puede ver disminuida en el 60 % de perros con hipoadrenocorticismo⁴. Esto es debido principalmente a la pérdida crónica de sodio, que finalmente acaba con una pérdida del gradiente de concentración medular, una disminución del contenido de sodio en la médula renal y una alteración de la reabsorción normal de agua por los túbulos colectores¹. Además, al reducir la osmolalidad sérica, la hiponatremia interfiere en la estimulación de liberación de vasopresina. Por tanto, la presencia de Addison debe considerarse en un perro con azotemia e isostenuria pero sin olvidar que dichos signos clínicos son compatibles con otros diagnósticos diferenciales como insuficiencia renal primaria^1,4.

Test para el diagnóstico del hipoadrenocorticismo

Concentración de cortisol basal

Este test no permite un diagnóstico definitivo de hipoadrenocorticismo y no se recomienda su uso cuando los pacientes están recibiendo corticoesteroides u otros fármacos como trilostano o ketoconazol. Es importante recordar que este test se utiliza únicamente con el fin de descartar la enfermedad y por lo tanto es un test muy sensible pero poco específico. Es muy poco probable que animales con concentraciones de >2 mcg/dL presenten hipoadrenocorticismo. En aquellos animales con concentraciones de cortisol basal <2 mcg/dL es necesaria la realización de un test de estimulación con ACTH para el diagnóstico definitivo de Addison^5,16,17.

Test de estimulación con ACTH

El test de elección para el diagnóstico de hipoadrenocorticismo es la estimulación con ACTH1. El criterio para su diagnóstico es la obtención de una concentración de cortisol pre-ACTH (tiempo=0) y post-ACTH (tiempo=60 minutos) de < 2 mcg/dL^1,23.

Actualmente existe un producto con licencia veterinaria para la realización del test de estimulación con ACTH (tetracosactida con nombre comercial Cosachten®).

Este producto es un polipéptido sintético similar a la ACTH que es capaz de estimular la función adrenal cortical. Se ha descrito una dosis de 5 mcg/kg o 250 mcg/perro por vía intravenosa para una estimulación máxima de la secreción de cortisol por la corteza adrenal^18,19, aunque recientemente se ha descrito una respuesta equivalente a dosis de 1 mcg/kg²⁰. Su administración vía intramuscular produce unas concentraciones de cortisol post-estimulación similares a la intravenosa, por lo que también puede ser empleada^21,22. Si bien es cierto, en casos de crisis addisoniana, se recomienda la vía intravenosa debido a que la hipovolemia puede alterar la distribución del fármaco³.

Una de las limitaciones del test de estimulación con ACTH se produce cuando el paciente ha sido tratado previamente con glucocorticoides. La administración prednisona o prednisolona nos pueden dar resultados erróneos hasta 2 semanas tras su administración crónica. Sin embargo, si se ha administrado una dosis única, se podrá realizar el test diagnóstico 48 horas después. Otros glucocorticoides de acción prolongada, aplicados de forma local (articular, oftalmológico) o sistémica, como la triamcinolona o el acetato de metilprednisolona pueden producir supresión adrenal de 4 a 6 semanas tras su administración. Existe una excepción, que es la dexametasona, pues ésta no es detectable por los métodos de análisis de cortisol disponibles, y la supresión adrenal que produce no suele ser lo suficientemente severa como para impedir distinguir a pacientes con hipoadrenocorticismo espontáneo1.

Concentración de ACTH endógena

La utilidad de la medición de la ACTH endógena está limitada solo a paciente con hipoadrenocorticismo sin alteraciones electrolíticas. En el hipoadrenocorticismo primario, la ACTH endógena se encontrará aumentada debido a la falta de feedback negativo del cortisol sobre la hipófisis. Sin embargo, en el hipoadrenocorticismo secundario, ésta se encontrará baja debido a una disminución de su liberación por parte de la hipófisis. Su medición, por tanto, es recomendable en todos los pacientes en los que se sospeche de hipoadrenocorticismo y presenten una concentración de electrolitos normales, con el objetivo de distinguir entre pacientes con HDG e hipoadrenocorticismo secundario^1,4,7. Cabe recordar que para la medición de ACTH endógena es importante que se obtenga la muestra antes de realizar el test de estimulación con ACTH y se debe estar familiarizado con el procesado de la muestra, por lo que se recomienda consultar con el laboratorio.

Otras determinaciones

Un test alternativo para el diagnóstico de hipoadrenoccorticismo es el ratio entre ACTH endógena y la concentración de cortisol (CAR) de la misma muestra^1,23 (Tabla 1). Este test puede ser útil en caso de no disponer de tetracosactida.

Otras determinaciones como la medición de aldosterona o incluso la renina posiblemente aportan información interesante, pero no suelen ser necesarias para el diagnóstico en la gran mayoría de casos.

*Uso concomitante de fármacos que suprimen el eje adrenal, tumor adrenal secretor de hormonas sexuales o insuficiencia adrenal relativa asociada a enfermedad sistémica grave.
ACTH: Hormona adrenocorticotropa
eACTH: Hormona adrenocorticotropa endógena

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