Estudio citológico en los tumores cutáneos de células redondas en el perro y el gato

La mayoría de los tumores de células redondas presentan un origen hemolinfático y mesenquimatoso, clasificándose en base a la célula de origen. Existen varios subtipos de tumores de células redondas, siendo su diferenciación crucial desde el punto de vista terapéutico y pronóstico.

Como regla general, estas neoplasias se caracterizan por exfoliar una elevada cantidad de células durante la aspiración, las cuales se distribuyen de forma aislada y muestran morfología redonda de características peculiares en función del tipo.

Los principales tumores de células redondas que afectan a la piel de perros y gatos incluyen:

• Histiocitoma cutáneo.
• Mastocitoma cutáneo/subcutáneo (MTC).
• Linfoma cutáneo.
• Tumor de células plasmáticas cutáneo (plasmocitoma).
• Tumor venéreo transmisible (TVT).

El histiocitoma cutáneo es una neoplasia benigna frecuente en la especie canina, no estando descrito en la especie felina. Representa hasta el 12-14 % de las neoplasias cutáneas en el perro. Afecta principalmente a la cabeza (observándose con mayor frecuencia en las orejas), cuello, tronco y extremidades. Es más frecuente en animales jóvenes (menores de 4 años) aunque puede verse también en adultos/geriátricos, existiendo una mayor predisposición en Bóxer y Teckel. Se describe como una masa bien delimitada, en forma de cúpula, a menudo rojiza y alopécica. Raramente aparece como lesiones múltiples, siendo en este caso importante diferenciar de otros desórdenes histiocíticos. El comportamiento de este tipo de tumor es benigno, siendo frecuente la regresión espontánea en unos pocos meses, por lo que muchas veces se recomienda seguimiento y sólo recomendándose la escisión quirúrgica si la lesión persiste. Las recidivas locales y las metástasis son muy raras.

El histiocitoma cutáneo generalmente exfolia un elevado número de células redondas durante su aspiración. El fondo a menudo es basofílico y más oscuro que el citoplasma de las células, y la hemodilución presente es variable. Las células se caracterizan por mostrar una moderada cantidad de citoplasma basófilo claro, a veces irregular y ligeramente enlongado, mostrando en ocasiones una ligera vacuolización. El núcleo suele ser redondo, a menudo indentado y de localización paracentral. La cromatina es granular y los nucleolos suelen ser visibles. Las células muestran pleomorfismo citológico variable, pudiendo ser moderado. En la fase de regresión, se detecta un aumento de linfocitos pequeños (CD8+) pudiendo convertirse en la población celular predominante. En este caso, puede ser difícil diferenciarlo de una inflamación crónica/linfocítica o de un linfoma de células pequeñas mediante citología, siendo necesario realizar otras pruebas adicionales para una correcta caracterización del proceso. Además, es importante tener en cuenta que estas lesiones pueden estar ulceradas, pudiendo observarse una población inflamatoria asociada compuesta principalmente por neutrófilos segmentados (Figura 1).

La histiocitosis dendrítica felina progresiva es una enfermedad histiocítica muy poco frecuente, de etiología desconocida y que afecta a la especie felina, concretamente a animales de edad media a avanzada. Las lesiones suelen observarse a nivel de cabeza, cuello, tronco y extremidades al igual que ocurre con el histiocitoma cutáneo canino. Suelen ser lesiones múltiples aunque también se han descrito como nódulos únicos. Pueden aumentar o disminuir de tamaño pero no regresan espontáneamente. Esta enfermedad se comporta como un sarcoma histiocítico de bajo grado, progresando lentamente en fases iniciales mostrando un comportamiento agresivo en las fases terminales. Inicialmente los histiocitos aparecen bien diferenciados adquiriendo atipias según avanza la enfermedad. El pronóstico a largo plazo es malo ya que no existe tratamiento efectivo. Por todo ello, es importante descartar agentes infecciosos antes de confirmar esta enfermedad.

El mastocitoma es una de las neoplasias de células redondas más comunes en perros (10 % de las neoplasias cutáneas) y gatos (10-12 % de las neoplasias cutáneas, siendo la segunda más frecuente en esta especie). Existen diferencias significativas entre ambas especies, por lo que se describen por separado.

Representa junto con el histiocitoma cutáneo, el tumor de células redondas cutáneo/subcutáneo más frecuente en la especie canina. Afecta principalmente a perros adultos, siendo la edad media de 8 a 11 años, y con una frecuencia similar en machos y hembras. Sin embargo, sí que se observa predisposición racial, siendo algunas de las razas más prevalentes Bóxer, Labrador, Golden retriever, Shar pei, Bulldog, Staffordshire bull terrier, Boston terrier y Carlino, entre otras.

Pueden aparecer en cualquier zona del cuerpo, aunque afectan principalmente a tronco y extremidades. Además, la localización a nivel de las regiones mucocutáneas, escroto, prepucio y dedos, se asocia a un comportamiento más agresivo. Debido a que pueden mostrar una presentación clínica variable, a menudo se les llama the great pretender. Su comportamiento biológico también es variable, dependiendo principalmente del grado histológico, los índices de proliferación, la mutación cKit y la expresión del receptor Kit. Los mastocitomas de alto grado tienen un comportamiento agresivo y una mayor probabilidad de metástasis a linfonodos regionales así como a otros órganos, pudiendo incluso afectar a nivel de médula ósea y sangre periférica. Es importante recalcar que las formas subcutáneas no se gradúan como las formas cutáneas y tienden a ser clínicamente menos agresivas.

Los mastocitomas exfolian un número elevado de células redondas durante la aspiración. Éstas se caracterizan porque contienen un elevado número de gránulos magenta, que a menudo son muy numerosos llegando incluso a ocultar el núcleo por completo. El núcleo es redondo, paracentral y presenta cromatina granular. Un porcentaje variable de mastocitomas aparecen pobremente granulados y/o muestran atipias incluyendo anisocitosis/anisocariosis, bi/multinucleación y figuras mitóticas. Además, la presencia de las siguientes características citológicas son frecuentes en este tipo de neoplasia:

• Inflamación eosinofílica: la presencia de esoinófilos se debe a que son atraídos por las citoquinas contenidas dentro de los gránulos de los mastocitos.
• Fibroblastos, los cuales pueden mostrar atipias.
• Fibras de colágeno (colagenolisis): se observan como estructuras alargadas eosinofílicas.

Hay que tener en cuenta, ya que la granulación es la característica citológica principal que permite identificar a los mastocitos, que el observar una granulación insuficiente puede deberse a la naturaleza del tumor (alto grado) o a la tinción empleada, ya que las tinciones rápidas tipo Diff Quik pueden no teñir correctamente los gránulos de los mastocitos. Por este motivo, se recomienda el uso de tinciones de Wright-Giemsa.

Estudios recientes apuntan a que la presencia de fibras de colágeno y de fibroblastos reactivos podrían estar asociados a un mejor pronóstico de la enfermedad (Figura 2).

A lo largo de los últimos años se han publicado varios estudios con el objetivo de establecer un sistema de gradación citológica para los mastocitomas caninos. Estos se han basado siempre en el sistema de gradación de Kiupel o en adaptaciones del mismo, mostrando una sensibilidad y especificidad en torno al 90 % y una buena correlación con la histopatología, aunque siguen presentando un porcentaje variable de resultados falsos positivos y falsos negativos. El estudio realizado por Camus y colaboradores propone una serie de criterios para correlacionar el grado citológico con la evolución clínica de la enfermedad (Figura 3).

Los mastocitomas en la especie felina pueden aparecer en la piel (forma cutánea/subcutánea) o en órganos internos (forma visceral). Aunque las formas cutáneas pueden aparecer en cualquier parte del cuerpo, las localizaciones más frecuentes son cabeza, cuello, tronco y extremidades. Se trata de una neoplasia que afecta a animales de edad media (9 a 11 años), con una prevalencia similar en machos y hembras pero, al igual que en la especie canina, con cierta predisposición hacia algunas razas como el Siamés, el Azul ruso, el Maine coon, el Ragdoll, entre otros.

Se presentan como lesiones en forma de pápulas, placas o nódulos bien definidos, a menudo de color rosado, aspecto alopécico, y a veces ulcerados.

Los mastocitomas en gatos son generalmente benignos, pero hasta un 22 % de los casos pueden mostrar un comportamiento clínico agresivo. Su aspecto citológico es similar al descrito para los de la especie canina, aunque los gránulos a menudo son más finos que los observados en los perros. Otra diferencia es que aunque los eosinófilos, fibroblastos y fibras de colágeno pueden estar presentes en los mastocitomas felinos, estos lo hacen en menor número que en perros.

Se describen tres formas principales de mastocitomas en gatos:

• Forma bien diferenciada: es la más común (60 %) y tienen comportamiento benigno siendo la cirugía curativa. Los mastocitos aparecen granulados y muestran poco pleomorfismo.
• Forma pleomórfica: esta forma es poco frecuente (menos del 28 %), a menudo presenta anisocitosis/anisocariosis, bi/multinucleación y mitosis. Sin embargo, y a pesar de que las atipias a menudo son marcadas, no parece estar correlacionada con un comportamiento más maligno.
• Forma histiocítica: es la más rara de las tres y aparece descrita como lesiones múltiples en gatos jóvenes menores de 4 años, sobre todo en razas tipo Siamés. Esta forma se caracteriza por tener un comportamiento principalmente benigno, siendo posible la regresión espontánea en un periodo que puede ir desde los 4 a los 24 meses. Citológicamente, las células neoplásicas se parecen a histiocitos y presentan escasa granulación o son no granuladas.

Es importante recordar que el sistema de gradación de los mastocitomas caninos propuesto por Patnaik en 1984 no es útil para predecir la supervivencia en los pacientes felinos. Actualmente el único factor pronóstico confirmado en gatos es la actividad mitótica.

A pesar de que se han propuesto diferentes esquemas de gradación para los mastocitomas felinos, no existe ninguno actualmente aceptado para predecir el pronóstico en esta especie. Además, aunque la mayoría de mastocitomas cutáneos en gatos son bien diferenciados y tienen un comportamiento benigno, debido a que en ocasiones también puede desarrollarse enfermedad visceral (especialmente aquellos que tienen presentación múltiple), se recomienda estadiaje completo del paciente y estudio del buffy coat para una mejor valoración de una posible mastocitemia.

La mastocitemia, o presencia de mastocitos circulantes en sangre periférica, tiene distinta significancia en la especie canina y en la felina. Así, la mastocitemia en gatos se asocia principalmente a la presencia de mastocitoma cutáneo o visceral. Sin embargo, en perros, aparte de ir asociado a la presencia de un mastocitoma cutáneo o visceral, también se asocia con frecuencia a inflamación, anemia regenerativa, traumatismo y otras condiciones no relacionadas con mastocitomas.

Se trata de una neoplasia cutánea poco frecuente, descrita en perros y gatos, principalmente adultos y geriátricos. Su presentación clínica es muy variable e inespecífica, pudiendo parecerse a la de otras dermatopatías y neoplasias.

Las lesiones pueden ser únicas o múltiples, nodulares o en forma de placas, úlceras o como dermatitis exfoliativa. Las uniones mucocutáneas también se pueden ver afectadas, apareciendo engrosadas, ulceradas e inflamadas.

Debido a que los linfomas primarios que afectan a otros órganos o a linfonodos, así como las leucemias, pueden de manera secundaria afectar a la piel, es muy importante tener una historia clínica y estadiaje clínico completos del paciente para una correcta interpretación de los hallazgos citológicos.

Citológicamente el linfoma cutáneo se clasifica en linfoma de células pequeñas y linfoma de células intermedias-grandes:

• Linfoma de células pequeñas: las células neoplásicas parecen linfocitos pequeños o ligeramente mayores (<1.5 eritrocito). Los núcleos a menudo aparecen indentados e irregulares y los nucleolos pueden ser evidentes. Las mitosis normalmente están ausentes o presentes en muy bajo número. Estas formas pueden ser difíciles, a menudo imposible, de diferenciar citológicamente de una inflamación linfocítica/crónica o de un histiocitoma cutáneo en regresión, siendo necesarias pruebas diagnósticas adicionales (p. ej.: histopatología, citometría de flujo, PARR) para un diagnóstico definitivo.
• Linfoma de células intermedias-grandes: las células neoplásicas presentan un núcleo grande (> 2.5 eritrocitos), redondo, a menudo indentado y convoluto, con cromatina granular gruesa y nucleolos visibles. Presentan moderada cantidad de citoplasma basófilo variable. El pleomorfismo nuclear a menudo es moderado a marcado y las mitosis pueden ser numerosas y atípicas. Las células neoplásicas pueden en ocasiones contener gránulos magenta/púrpura (LGL) haciendo que el diagnóstico de neoplasia de célula redonda sea directo. Debido a que el origen linfoide no siempre es obvio en la citología, especialmente cuando las células neoplásicas muestran atipias marcadas y aparecen anaplásicas, en ocasiones es necesario recurrir a pruebas adicionales (histopatología, inmunocito/histoquímica) para una correcta caracterización del proceso (Figura 4).

Además, y en especial cuando se trata de lesiones ulceradas, la presencia de inflamación concurrente es frecuente en los linfomas cutáneos, haciendo que el diagnóstico citológico sea complicado.

Existen dos tipos principales de linfoma cutáneo, siendo imprescindible la histopatología para su clasificación en linfoma cutáneo epiteliotropo (LCET) y linfoma cutáneo no epiteliotropo (LCNET).

El LCET es un linfoma de células T (CD8+). Es el tipo de linfoma cutáneo más frecuente en perro pero, por el contrario, es muy poco frecuente en gatos. En el que las células neoplásicas muestran afinidad por las células epiteliales de la epidermis y estructuras anejas. Cuando las células neoplásicas afectan tanto a al epitelio de la piel como a la dermis se denomina micosis fungoide y aparece como lesiones descritas como en forma de champiñón.

Por otro lado, el LCNE puede ser de linfocitos B o T, siendo más frecuente en gatos. En este caso, las células neoplásicas se localizan en la dermis sin afectar a epidermis o anejos.

Aunque se sabe poco acerca del comportamiento clínico del linfoma cutáneo, las formas no epiteliotrópicas parecen ser más agresivas y de progresión más rápida que las epiteliotrópicas. Generalmente está asociado a un mal pronóstico y la evolución es rápida. En estadios avanzados, puede afectar a linfonodos, órganos internos, médula ósea y/o sangre periférica.

Esta neoplasia representa el 2 % de las neoplasias cutáneas en la especie canina (con una mayor predisposición en Pastor alemán), siendo muy rara en gatos. El plasmocitoma cutáneo afecta de manera selectiva a la piel siendo importante diferenciarlo de otras neoplasias de células plasmáticas cuya presentación es sistémica como el mieloma múltiple y de neoplasias de células plasmáticas extramedulares.

El plasmocitoma aparece principalmente en animales mayores, localizándose sobre todo en pabellón auricular y dedos, aunque también en la cavidad oral. Las lesiones son únicas, nodulares, alopécicas y en ocasiones ulceradas. El comportamiento biológico en la especie canina es principalmente benigno mostrando un pronóstico favorable tras la resección quirúrgica, a pesar de que se trata de una neoplasia en la que es frecuente observar atipias citológicas. La recidiva local y las metástasis son muy poco frecuentes.

Esta neoplasia cutánea se caracteriza por exfoliar un elevado número de células neoplásicas, principalmente de manera individual pero ocasionalmente organizados en grupos poco cohesivos. Las células pueden mostrar una morfología variable, que va desde células plasmáticas maduras a células redondas con características más generales. Suelen tener moderado citoplasma basófilo oscuro y bordes bien definidos. En las formas bien diferenciadas, puede verse un halo claro perinuclear que se corresponde con el área del aparato de Golgi. El núcleo es redondo, principalmente excéntrico. La cromatina es uniforme a ligeramente agregada y los nucleolos poco visibles. El pleomorfismo es variable, pudiendo ser marcado, incluyendo la presencia de anisocitosis, anisocariosis, células bi/multinucleadas, así como figuras mitóticas (Figura 5).

En ocasiones se encuentran células plasmáticas maduras llamadas células de Mott que se caracterizan por contener vacuolas redondas claras llamadas cuerpos de Russel. Aunque no es frecuente, las células plasmáticas pueden contener material granular fino de coloración azul-negro y que son compatibles con hierro, o inclusiones finas con aspecto de agujas. También se puede ver en un 10 % de los casos la presencia de material extracelular amorfo rosado (amiloide).

Aunque el pleomorfismo que con frecuencia caracteriza a los plasmocitomas cutáneos no parece ser predictivo de su comportamiento biológico, cuanta más atipia, más difícil es diferenciar este tumor de otras neoplasias. En estos casos en los que las células solo se puede emitir un diagnóstico citológico de neoplasia de células redondas, son necesarias otras pruebas adicionales como la histopatología y/o la inmunocito/histoquímica (p. ej.: CD79a, CD20, MUM1) para una correcta caracterización del proceso.

Se trata de una neoplasia venérea transmisible poco frecuente en la mayoría de países de Europa (especialmente norte y central) así como en Norteamérica. Aparece en animales sexualmente activos, principalmente perros callejeros y salvajes, ya que se transmite durante el coito, afectando a la piel de los genitales externos, área facial y mucosas implicadas en el contacto sexual.

El origen de esta neoplasia es probablemente histiocítico. Se presenta como lesiones de tamaño variable, a menudo en forma de coliflor y pedunculadas, multinodulares, friables, ulceradas y hemorragias. El pronóstico generalmente es bueno (buena respuesta a tratamiento: cirugía, quimioterapia, radioterapia), siendo incluso posible la regresión espontánea en unos pocos meses. Aunque no es frecuente, se ha descrito enfermedad metastática especialmente en perros inmunocomprometidos, mostrando en estos casos un peor pronóstico.

Citológicamente, el TVT se caracteriza por exfoliar una población principal de células redondas con vacuolas claras marcadas que a menudo se localizan en la periferia, a lo largo de los bordes celulares. El núcleo es redondo, de localización variable y cromatina granular. Las figuras citológicas de atipia son variables, a veces moderadas. Es frecuente observar linfocitos pequeños en la fase regresiva así como neutrófilos en el caso de que la lesión esté ulcerada (Figura 6).

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