Intoxicación con afoxolaner, presentación de un caso resuelto con el uso de emulsiones lipídicas

El afoxolaner, junto con el flurolaner, sarolaner y lotilaner es un ectoparasiticida del grupo de las isoxazolinas, de muy buena eficacia contra pulgas y garrapatas que demuestra muy buenos niveles de seguridad. El perfil farmacocinético del fármaco muestra una concentración plasmática eficiente durante un mes posterior a la administración oral de 2.5 mg/kg. El efecto parasiticida lo lleva a cabo mediante el bloqueo de los canales GABA de cloro. Si bien este fármaco expone buenos niveles de seguridad, la Food and Drug Administration (FDA) emite en el año 2018 una alerta por efectos adversos neurológicos tras el uso de isoxazolinas. El objetivo de este artículo es reportar un caso en el que se presentaron efectos neurológicos tras el uso de afoxolaner en un paciente canino.

Es un fármaco del grupo de las isoxazolinas, que actúa sobre los canales de cloro mediados por receptores GABA bloqueándolos, impidiendo de esta manera la transmisión del impulso nervioso generando parálisis de los ectoparásitos conduciendo finalmente a su muerte. Es el mismo sitio de acción de las ivermectinas o el fipronil, pero estas últimas se unen a sitios diferentes del receptor GABA generando una activación de los canales de cloro en lugar de su bloqueo. Los ectoparásitos han desarrollado resistencia a estos últimos fármacos por lo que es necesario encontrar nuevas alternativas para su tratamiento.

Diferentes estudios tanto in vitro como in vivo, revelan una excelente efectividad en el control de pulgas en perros y gatos en un 100 % hasta 40 días posterior a la administración oral de 2.5 mg/kg. Esta efectividad se ve reducida a un 95 % luego de 63 días. En los estudios realizados no se detectan efectos adversos importantes ni toxicidad aun en los casos en que se aplican dosis de hasta cinco veces mayores a la terapéutica.

En el año 2018 la FDA de los EEUU emite una alerta para veterinarios y propietarios de mascotas en la que informa los efectos adversos que pueden presentar los animales tratados con formulaciones que incluyen el afoxolaner, no obstante, la FDA reconoce en ese reporte que las isoxazolinas son seguras y que la aparición de estos efectos son muy esporádicos y no resultan lo suficientemente graves como para interrumpir su uso, pero aconseja el reporte de los casos que se presenten.
Dentro de los efectos adversos que la FDA describe en ese reporte se mencionan temblores musculares, ataxia, debilidad muscular e incluso convulsiones en pacientes sin antecedentes de afecciones neurológicas.

Las emulsiones lipídicas comienzan a ser utilizadas en terapia intensiva cuando los pacientes requieren el uso de nutrición parenteral, las ELI como agente de nutrición se inician en la década de 1960 con emulsiones a base de soja, actualmente las más utilizadas son las que contienen microgotas lipídicas, y están formuladas en base a ácidos linoleico, palmítico, oleico, linolénico y esteárico.

En las décadas de 1970 y 1980 se amplía el uso en medicina humana no solo como agente de nutrición parenteral sino para revertir accidentes anestésicos. Durante la última década se desarrollan trabajos que demuestran la efectividad en medicina veterinaria de las ELI para revertir cuadros de toxicidad provocado por fármacos liposolubles. El primer hallazgo se relaciona con la reversión de la toxicidad por bupivacaína en ratas en 1998 (Weiberg y col.) De esta manera se demuestra la utilidad como antídoto en una serie de fármacos liposolubles como las lactonas macrocíclicas, naproxeno, ibuprofeno, permetrina, haloperidol, carvedilol, ropivacaína, verapamilo, y lidocaína.

Los efectos adversos posibles por el uso de ELI son poco frecuentes y están relacionados con la cantidad y velocidad de administración de los mismas. La hiperlipidemia es una consecuencia inevitable en la administración de ELI, la cual puede asociarse a la aparición de pancreatitis. Se ha demostrado en medicina veterinaria que utilizando las dosis recomendadas de ELI la aparición de pancreatitis es de baja incidencia. Se ha observado que la administración de cantidades excesivas de ELI podría asociarse a la aparición de embolias grasas o convulsiones.

En pacientes humanos en estado crítico, sépticos o con cuadros de síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) la administración de ELI se relaciona a un aumento de la presión intrapulmonar con aumento de la permeabilidad alveolar y cambios en el surfactante, esta asociación no ha sido demostrada aun en medicina veterinaria.

Caso clínico

Se presenta a consulta por guardia de emergencias un paciente canino, macho, Bull Terrier de 5 años de edad con un cuadro de decaimiento, ataxia, movimientos involuntarios de la cabeza, anorexia, sin presencia de vómitos ni diarreas. En la anamnesis los propietarios manifiestan que el paciente no tiene enfermedad prexistente, así como tampoco ha habido cambios en los hábitos diarios de alimentación y de rutinas en la casa. Como único dato relevante, relatan haber administrado al paciente un comprimido para el tratamiento de pulicosis a base de afoxolaner 24 horas previas a la aparición de los signos.

Al momento del ingreso presenta depresión del sensorio, con temblores finos e involuntarios de la cabeza y dificultad para mantenerse de pie y caminar (Figura 1), las mucosas se encuentran rosadas con un adecuado tiempo de llenado capilar, auscultación torácica sin particularidades, palpación abdominal indolora, normotérmico (38,7°C), reflejos foto pupilares conservados, el paciente se muestra confuso y lento para reaccionar a los estímulos sonoros. El hematocrito de ingreso es de 46 % con sólidos totales de 8.2 mg/dl, glucemia de 96 mg/dl y lactato en 2.7 mmol/lt. Adjudicable este último parámetro, a la actividad muscular descripta previamente ya que la volemia del paciente se estima normal (no volumen dependiente), se corrobora mediante la observación ecográfica de la vena cava caudal no observando colapso de la misma durante la inspiración.

El paciente es hospitalizado y se solicitan análisis de sangre de rutina para evaluar el estado general, los mismos arrojan los siguientes resultados:

• Hematíes: 4.978.000 por mm3
• Hto: 40 %
• Leucocitos: 10.350 por mm3
• Glucemia: 87 mg/dl
• Urea: 39 mg/dl
• Creatinina: 1.3 mg/dl
• Proteínas totales: 8.1 g/dl
• Albúmina: 2.9 g/dl
• Globulinas: 5.2 g/dl
• GOT: 27 UI/L
• GPT: 30 UI/L
• Fosfatasa alcalina: 124 UI/L

Los parámetros de laboratorio, sumado a una ecografía abdominal, la cual no arroja datos significativos permiten descartar causas orgánicas del cuadro clínico, orientando la sospecha hacia el sistema nervioso central, cobrando valor el dato de la administración afoxolaner por vía oral.

Se coloca un catéter radiopaco de teflón y se inicia una terapia de fluidos con solución cristaloide de Ringer lactato con fines de mantenimiento de la volemia. La persistencia de los signos clínicos y teniendo en cuenta el mecanismo de acción del afoxolaner y su liposolubilidad se opta por iniciar tratamiento con ELI (Lipofundin^®) en busca de neutralizar el fármaco y mitigar los signos clínicos. Se administra una dosis inicial de ELI, a razón de 1.5 ml/kg de peso en bolo durante 2 minutos seguido de un goteo continuo en dosis de 0.25 ml/kg administrado en una hora.

Este protocolo genera un cambio notorio en los signos clínicos del paciente, comenzando estar más conectado con el medio, reduciendo los temblores musculares, luego de 4 horas reaparecen los signos clínicos y se realiza un nuevo ciclo de aplicación de ELI con las mismas dosis. La terapia con ELI puede ser reiterada cada 4 horas sin superar los 8 ml/kg/día.

Luego de esta segunda dosis el paciente mejora y se alimenta, comienza una recuperación definitiva sin manifestar signos clínicos severos, solo persiste por algunas horas más un temblor muy fino que no impide al paciente desplazarse y comer con normalidad, el paciente es dado de alta 36 horas posterior a su ingreso (Figura 2). Se realizan nuevos controles 24 y 48 horas posteriores al alta de internación sin signos de alteración neurológica.

Existen numerosas formulaciones utilizadas en medicina veterinaria para el control de pulgas y garrapatas. En líneas generales todas estas formulaciones demuestran altos niveles de seguridad, a pesar de ello la singularidad de cada paciente puede generar reacciones inesperadas a un determinado fármaco. El caso clínico expuesto es un ejemplo de ello, un paciente medicado con afoxolaner, fármaco de uso rutinario y seguro que puede generar efectos adversos.
Si bien este fármaco es muy seguro, es importante estar alerta ante las posibles reacciones adversas particulares que puede producir. El uso de ELI para la terapia en intoxicaciones con fármacos y tóxicos liposolubles es una herramienta insustituible en medicina de urgencias.

1. FDA CVM Cumulative Adverse Drug Event (ADE) Summaries Report Afoxolaner
   https://www.fda.gov/media/116990/download.
2. Food Drugs Administration. Federal Register / Vol. 78, No. 214 / Tuesday, November 5, 2013 / Rules and Regulations 66263.
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