Biomarcadores fecales en enteropatías crónicas felinas y caninas

Los biomarcadores fecales constituyen una valiosa herramienta no invasiva para comprender los procesos fisiopatológicos del tracto gastrointestinal. Permiten diferenciar entre las causas inflamatorias y no inflamatorias de las enteropatías crónicas, proporcionan indicios de pérdida de proteínas y ayudan a monitorizar la progresión de la enfermedad y a orientar las decisiones terapéuticas. A continuación, se presentan los biomarcadores fecales más importantes disponibles actualmente en medicina veterinaria (Figura 1).

La α1-antitripsina (α1-AT) es una proteína perteneciente a la familia de los inhibidores de serina proteasa (serpinas). Se sintetiza principalmente en el hígado y circula en el plasma sanguíneo a concentraciones relativamente estables. Su función fisiológica es inhibir las enzimas proteolíticas, en particular la elastasa de neutrófilos, para prevenir el daño tisular causado por respuestas inflamatorias excesivas. La α1-AT tiene especial relevancia diagnóstica en casos de enteropatía perdedora de proteínas (EPP). A diferencia de muchas otras proteínas, la α1-AT es en gran medida resistente a la degradación enzimática dentro del tracto gastrointestinal. Cuando la función de barrera intestinal se ve comprometida —por ejemplo, debido a inflamación o ulceración— la α1-AT puede filtrarse del plasma a la luz intestinal y detectarse intacta en las heces. Esto convierte a la α1-AT en un marcador fecal ideal para identificar la pérdida de proteínas plasmáticas a través del tracto gastrointestinal. Su detección en las heces indica una alteración de la integridad de la barrera intestinal y se considera un marcador de pérdida de proteínas intestinales.

En perros, la α1-antitripsina fecal se ha estudiado ampliamente como un marcador temprano del desarrollo de enteropatía perdedora de proteínas (EPP) en razas predispuestas (por ejemplo, el Soft Coated Wheaten Terrier). Los estudios indican que este marcador puede detectar la disfunción de la barrera intestinal en una etapa temprana, antes de que se presenten signos clínicos o hipoalbuminemia detectable en sangre. Otra aplicación potencial es la evaluación de la hipoproteinemia o la hipoalbuminemia. Dado que la EPP no siempre se presenta con diarrea, la α1-AT fecal puede ser una herramienta útil para ayudar a identificar la causa de dichas anomalías en análisis de sangre. En pacientes con enteropatía crónica, el aumento de la concentración fecal de α1-AT indica una enfermedad intestinal más grave. Además, este marcador puede utilizarse para el seguimiento terapéutico: la disminución de sus valores durante el tratamiento sugiere una mejoría en la función de la barrera intestinal.

La medición se realiza generalmente mediante ELISA. Incluso pueden detectarse pequeñas cantidades de α1-antitripsina que escapan a través de una mucosa dañada. Sin embargo, la variación diurna y la distribución desigual dentro de una misma muestra fecal son problemas conocidos. Esto puede dar lugar a que se informen concentraciones bajas o indetectables a pesar de la presencia de la enfermedad. Analizar tres muestras fecales consecutivas aumenta la precisión diagnóstica.

La interpretación de las concentraciones fecales de α1-AT siempre debe realizarse en el contexto clínico. El intervalo de referencia es amplio y es posible que se solape con los valores de animales de control sanos. Las fluctuaciones diurnas y la distribución irregular en las heces pueden dar lugar a resultados tanto falsos positivos como falsos negativos. Asimismo, es importante considerar que las concentraciones pueden estar elevadas en presencia de hemorragia gastrointestinal o aumento de la producción de moco en el intestino.

La α1-antitripsina no proporciona información sobre la etiología de una EPP; es un marcador cuantitativo de pérdida de proteínas, no específico de inflamación o neoplasia.

También se dispone de datos para gatos, que indican que las concentraciones de α1-antitripsina pueden estar significativamente elevadas en casos de enteropatía crónica. Al igual que en los perros, la interpretación siempre debe realizarse en el contexto clínico. En general, la enteropatía crónica en gatos parece estar asociada con mayor frecuencia a la pérdida de proteínas intestinales que en perros. Por consiguiente, definir una enteropatía perdedora de proteínas (EPP) en esta especie resulta más complejo.

La calprotectina es una proteína fijadora de calcio perteneciente a la familia de proteínas S100, que se encuentra principalmente en los granulocitos neutrófilos. Su liberación aumenta durante los procesos inflamatorios. En casos de inflamación gastrointestinal, la calprotectina se secreta a través de la mucosa intestinal hacia la luz del intestino y, por lo tanto, puede detectarse en las heces. Su medición en muestras fecales permite una evaluación no invasiva de la actividad inflamatoria en el tracto gastrointestinal, un método bien establecido en medicina humana y cada vez más aplicado en medicina veterinaria.

En perros, la calprotectina fecal se utiliza como marcador de la enfermedad inflamatoria intestinal crónica. Los estudios han demostrado que las concentraciones elevadas se correlacionan tanto con la gravedad de las alteraciones histológicas como con el índice de actividad clínica (CCECAI). Puede ser útil para diferenciar entre la diarrea por enfermedad inflamatoria y la no inflamatoria, evaluación de la actividad de la enfermedad y seguimiento de la respuesta al tratamiento.

La importancia de la calprotectina radica particularmente en su capacidad para reflejar la gravedad de la enteropatía crónica. Los estudios han demostrado que los perros con un CCECAI elevado (p. ej., ≥12) presentan valores significativamente aumentados. Este parámetro puede aportar información sobre la necesidad de terapia inmunosupresora y respaldar las evaluaciones pronósticas. Cuanto mayor sea la concentración de calprotectina fecal, mayor será la probabilidad de que el paciente requiera tratamiento inmunosupresor. En las evaluaciones de seguimiento, si los niveles no se normalizan, puede indicar una remisión incompleta. Puede producirse un nuevo aumento puede producirse incluso antes de que se manifieste un deterioro clínico.

Al igual que ocurre con todos los biomarcadores, la calprotectina no es un indicador específico de enfermedad. Simplemente indica la presencia y la extensión de la inflamación. También pueden observarse niveles elevados en infecciones bacterianas, infestaciones parasitarias o enfermedades neoplásicas. Por lo tanto, la interpretación siempre debe realizarse dentro del contexto clínico y estar respaldada por investigaciones diagnósticas adicionales (p. ej., pruebas de imagen, endoscopia, histología).

Las concentraciones de calprotectina fecal dentro del rango de referencia no excluyen la presencia de enteropatía. Esto es particularmente relevante en perros, donde la respuesta inflamatoria predominante tiende a ser linfoplasmocítica en lugar de neutrofílica. Además, muchas enteropatías en perros parecen responder a la alimentación y, en tales casos, se observa una fuerte respuesta inflamatoria neutrofílica y, por lo tanto, no se esperan niveles elevados de calprotectina.

La calprotectina también ha mostrado resultados prometedores en gatos. Se utiliza como marcador complementario en casos de diarrea crónica. Son especialmente relevantes las investigaciones sobre su potencial para diferenciar entre procesos inflamatorios y neoplásicos (p. ej., linfoma de bajo grado). Las concentraciones de calprotectina fecal pueden ser significativamente mayores en casos de linfoma; sin embargo, aún no se ha demostrado claramente una diferenciación fiable.

La zonulina es una proteína endógena que desempeña un papel fundamental en la regulación de la permeabilidad intestinal. Controla la permeabilidad de las uniones estrechas, las conexiones celulares que unen las células epiteliales intestinales y, por lo tanto, impiden la entrada de sustancias indeseadas. El aumento de la liberación de zonulina provoca la relajación de estas uniones, lo que resulta en un incremento de la permeabilidad intestinal, una condición comúnmente conocida como «intestino permeable». En condiciones fisiológicas, la zonulina permite una apertura temporal de la barrera intestinal, por ejemplo, para la vigilancia inmunitaria o los procesos de transporte. Esta regulación es precisa y normalmente reversible. Las condiciones patológicas surgen cuando esta apertura se prolonga o se vuelve excesiva, permitiendo el paso de componentes bacterianos, toxinas o proteínas dietéticas parcialmente digeridas al tejido.

La zonulina se ha identificado como un posible marcador de la integridad de la barrera intestinal. Se han descrito niveles elevados de zonulina en heces o suero, particularmente en perros con enteropatía crónica, alergias alimentarias o enfermedad inflamatoria intestinal. Los estudios indican que la expresión desregulada de zonulina se asocia con una mayor permeabilidad intestinal.

Un mecanismo de barrera alterado. Por lo tanto, la determinación de zonulina ofrece una perspectiva no invasiva sobre la funcionalidad de la mucosa intestinal. A pesar de la cantidad limitada de datos clínicos disponibles actualmente en pequeños animales, la medición de zonulina abre nuevas perspectivas diagnósticas y terapéuticas para un abordaje integral de las enfermedades gastrointestinales.

La zonulina no es un marcador específico de la enfermedad. Al igual que ocurre con muchos biomarcadores más recientes, los resultados deben interpretarse en el contexto clínico general. Los valores elevados por sí solos no permiten establecer un diagnóstico, pero pueden indicar alteraciones funcionales de la barrera. Factores como el estrés, la medicación, la edad o la dieta pueden influir en su concentración.

Los estudios piloto iniciales en gatos sugieren que la proteína también puede desempeñar un papel en las enteropatías crónicas felinas (p. ej., enteritis linfoplasmocítica o linfomas de bajo grado).

La inmunoglobulina A (IgA) es un componente esencial de la defensa inmunitaria de la mucosa. Se produce como IgA secretora (sIgA) por las células plasmáticas de la lámina propia del intestino y se transporta activamente a través del epitelio hacia la luz intestinal. Allí, constituye una primera línea de defensa contra los microorganismos patógenos sin desencadenar respuestas inflamatorias. La sIgA actúa, por lo tanto, como una barrera protectora, protegiendo la mucosa de la adherencia bacteriana, la actividad de toxinas y la invasión. La IgA secretora se une a los antígenos de superficie de bacterias, virus o toxinas y los neutraliza antes de que entren en contacto con las células epiteliales. A diferencia de la IgG o la IgM, la IgA no activa el sistema del complemento y, por consiguiente, no es inflamatoria. Esto es fundamental para la tolerancia inmunológica en el intestino, donde se encuentran constantemente numerosos antígenos inocuos (p. ej., componentes de los alimentos, microorganismos comensales).

Una concentración reducida en las heces puede indicar una inmunodeficiencia funcional de la mucosa intestinal. La producción reducida de sIgA se ha descrito particularmente en Pastores alemanes con enteropatía crónica.

La sIgA se considera un indicador de la inmunocompetencia de la mucosa intestinal, si bien su interpretación debe realizarse con precaución, ya que puede verse influenciada por la edad, el estrés, la dieta e incluso la manipulación de la muestra. La medición debe realizarse en muestras fecales lo más frescas posible.

Los datos sobre la sIgA fecal en gatos aún son limitados. Sin embargo, los estudios iniciales sugieren que la reducción de las concentraciones de sIgA en las heces puede ocurrir en enfermedades intestinales crónicas, como la enteritis inflamatoria o el linfoma intestinal.

La elastasa es una enzima proteolítica producida en el páncreas exocrino y liberada al intestino delgado con el jugo pancreático. Su función principal es degradar la elastina, una proteína estructural del tejido conectivo. Sin embargo, en el diagnóstico, su actividad enzimática es menos importante que la detección de cantidades estables de elastasa en las heces, lo que permite inferir información sobre la función pancreática exocrina. A diferencia de otras enzimas pancreáticas, la elastasa en la luz intestinal es en gran medida resistente a la degradación enzimática, los ácidos biliares y la acción bacteriana. Se excreta sin metabolizar en las heces y puede detectarse mediante pruebas inmunológicas (ELISA), lo que la convierte en un marcador no invasivo de la función pancreática exocrina. En perros, la medición de la elastasa pancreática 1 es una herramienta de cribado útil, especialmente en pacientes con signos gastrointestinales inespecíficos. Puede servir como prueba complementaria o preliminar para determinar la inmunorreactividad específica tipo tripsina (cTLI). Los valores normales de elastasa generalmente descartan la insuficiencia pancreática exocrina (IPE) clínicamente relevante. Valores significativamente reducidos pueden indicar disfunción exocrina, pero se requiere confirmación mediante cTLI sérica. Pueden presentarse bajas concentraciones de elastasa fecal, por ejemplo, debido al efecto de dilución en la diarrea, por lo que no son concluyentes para el diagnóstico de IPE por sí solas. También pueden observarse bajas concentraciones en perros sanos. Una concentración de cTLI dentro del rango de referencia descarta la presencia de EPI, incluso si la elastasa fecal es muy baja. Solo en casos muy raros la EPI se acompaña de elastasa fecal baja, pero con concentraciones de cTLI normales o ligeramente bajas. Esto puede ocurrir en situaciones como la oclusión del conducto pancreático (el páncreas sigue siendo funcional, pero las enzimas no llegan al intestino), o cuando la toma de muestra de sangre para cTLI no se realiza en ayunas o se produce durante un episodio de pancreatitis (la enzima residual aún presente se libera a la sangre).

Los ácidos biliares se sintetizan en el hígado y se secretan al intestino delgado durante la digestión. Aproximadamente el 95 % se reabsorben en el íleon. La alteración de esta reabsorción (p. ej., debido a una inflamación crónica) provoca un aumento de la cantidad de ácidos biliares primarios en el colon, lo que puede desencadenar diarrea secretora. De igual manera, la disbiosis con una menor conversión a ácidos biliares secundarios por Clostridium hiranonis(anteriormente denominada Peptacetobacter hiranonis) puede afectar estos procesos.

La microbiota intestinal desempeña un papel fundamental en la patogenia de las enteropatías crónicas. Las pruebas de disbiosis cuantifican especies bacterianas marcadoras relevantes (p. ej., Faecalibacterium, Turicibacter, Clostridium hiranonis) mediante métodos basados ​​en PCR y evalúan su desviación del estado fisiológico. Una puntuación alterada indica una homeostasis microbiana alterada y puede tener valor pronóstico.

En los últimos años, la evaluación de biomarcadores fecales se ha integrado cada vez más en el diagnóstico y el seguimiento terapéutico de las enteropatías crónicas. Si bien la α1-antitripsina y la calprotectina pueden proporcionar indicadores directos de pérdida de proteínas e inflamación, otros marcadores pueden ofrecer información adicional sobre la integridad funcional y microbiana del intestino. Su uso selectivo puede fundamentar las decisiones terapéuticas, las evaluaciones de seguimiento y el pronóstico. Es fundamental interpretar los resultados en el contexto clínico y, cuando proceda, combinar varios parámetros para mejorar el valor diagnóstico.

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